每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

當(dāng)下人工智能正在醫(yī)藥領(lǐng)域掀起一場技術(shù)和創(chuàng)新的革命，它以驚人的速度改變著業(yè)界對制藥的認(rèn)知。

與傳統(tǒng)的藥物研發(fā)相比，AI制藥極大地提高了研發(fā)的速度和成功率。尤其是在生成式AI大行其道的當(dāng)下，其可以識別潛在的疾病治療靶點，并針對該治療靶點生成具有治療潛力、成藥特性的新藥物分子或蛋白質(zhì)藥物，從而徹底改變傳統(tǒng)藥物開發(fā)模式周期長、成本高、成功率極低的創(chuàng)新困境。

需要指出的是，從最早出現(xiàn)的CADD（計算機(jī)輔助藥物設(shè)計）發(fā)展到如今的AIDD（人工智能藥物研發(fā)），盡管前景廣闊并被寄予厚望，但AI制藥仍算得上是一門新興學(xué)科，算法與技術(shù)不斷推陳出新的同時，距離廣泛工業(yè)化使用，仍存在一系列挑戰(zhàn)和限制。

在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時，國內(nèi)AI制藥頭部企業(yè)晶泰科技首席執(zhí)行官馬健表示：“在目標(biāo)清晰的情況下，AI制藥技術(shù)能夠很好地解決工程技術(shù)上的挑戰(zhàn)，降低研發(fā)風(fēng)險，勝任比如分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計、化學(xué)合成等研發(fā)步驟；不過一旦涉及到生物學(xué)問題，如宏觀腫瘤與微觀細(xì)胞層面研究的關(guān)聯(lián)性要如何建立、某個靶點是否與病癥顯著相關(guān)、生物學(xué)的機(jī)理是否成立……這些問題都有賴于實驗驗證和探索，具有分布式和偶發(fā)性的特征，這是現(xiàn)階段AI技術(shù)難以解決的痛點。”

晶泰科技首席執(zhí)行官馬健。 圖片來源：受訪者供圖

AI制藥可大幅縮短研發(fā)周期與降低成本

據(jù)了解，在AI制藥出現(xiàn)以前，藥物的研發(fā)大致可以分為以下幾個階段：19世紀(jì)以前，藥物多來自自然界的天然產(chǎn)物；19世紀(jì)后，化學(xué)工業(yè)得到發(fā)展，人們開始分離、提取、純化天然動植物中的有效成份作為藥物；20世紀(jì)開始，隨著藥理學(xué)和有機(jī)化學(xué)等科學(xué)的發(fā)展，人們開始在實驗室里人工合成一些已有的藥物，并創(chuàng)造一些自然界不存在的全新化合物；之后，以人體為研究對象，研究藥物在體內(nèi)的代謝、作用機(jī)制的現(xiàn)代藥理學(xué)逐漸發(fā)展完善；20世紀(jì)80年代后，以靶點為基礎(chǔ)的新藥研發(fā)模式得到應(yīng)用，從原理和機(jī)制入手理性設(shè)計藥物成為可能，其不僅加快了對化學(xué)藥物研發(fā)的進(jìn)程，單抗、基因治療藥物等也在這一階段誕生。

一款全新靶點、全新機(jī)制的新藥，其研發(fā)需要經(jīng)過靶點發(fā)現(xiàn)、靶點驗證、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、臨床前開發(fā)等階段，整個過程可能需要實驗、篩選上萬個化合物，過程極為耗時耗力。也因此創(chuàng)新藥研發(fā)誕生了一條著名的“三十定律”，即研發(fā)一款新藥至少需要10億美元的投入、10年的研發(fā)周期，但哪怕已經(jīng)成功進(jìn)入臨床實驗的藥物，其成功率也低于10%。近年來，這一趨勢越發(fā)明顯，藥企的創(chuàng)新回報率不斷趨近1%。

馬健表示，現(xiàn)在很多藥物在研發(fā)過程中，雖然可能生物學(xué)機(jī)理相對清晰，但其藥物開發(fā)難度和成藥難度卻非常大，就像“我們都知道月球在天上，但怎么造火箭來飛到月球上，這才是真正的挑戰(zhàn)”。

那么AI技術(shù)又能夠為新藥研發(fā)帶來哪些改變？馬健介紹，AI和算法的“先見之明”，可幫助制藥企業(yè)在研發(fā)早期通過算法預(yù)測和模擬，探索并排除大量注定失敗的方向，綜合制定出成功率更高的研發(fā)路線和策略。在傳統(tǒng)實踐中，藥物分子中關(guān)鍵的物理、化學(xué)、生物特征需要人工篩選上千甚至上萬次才能得到有治療潛力的苗頭分子，效率極為低下，且依賴科學(xué)家個人的經(jīng)驗、靈感，帶有較高的盲目性；但現(xiàn)在運(yùn)用AI和算法，藥企可以對分子的這些關(guān)鍵成藥特征進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測，率先知道選擇哪種藥物和研發(fā)路線最有希望成功，輔以針對性的實驗驗證，從而提高研發(fā)效率及成功率。

圖片來源：受訪企業(yè)供圖

根據(jù)英偉達(dá)的公開資料，使用AI技術(shù)可使藥物早期發(fā)現(xiàn)所需時間縮短至1/3倍，成本節(jié)省至1/200倍。除了藥物靶點發(fā)現(xiàn)階段外，AI在藥物分子理性設(shè)計與優(yōu)化、藥物自動合成路線的設(shè)計、新藥固體形態(tài)與制劑研發(fā)、乃至工藝放大與藥品生產(chǎn)階段都有實際落地的應(yīng)用。如晶泰科技就曾在新冠藥Paxlovid上協(xié)助輝瑞，利用前者的AI預(yù)測算法結(jié)合實驗驗證，僅用六周時間，就完成了傳統(tǒng)上需要數(shù)個月的藥物晶型研究，預(yù)測與實驗結(jié)果的相互印證、準(zhǔn)確匹配，加速輝瑞毫無后顧之憂地選擇優(yōu)勢晶型并推進(jìn)后續(xù)的開發(fā)和生產(chǎn)，從而幫助CMC科學(xué)家快速作出研發(fā)決策并及早開始下個研發(fā)環(huán)節(jié)。

實際上，除了輝瑞外，各大頂級制藥MNC（跨國公司）以及國內(nèi)頭部藥企目前均在爭相布局AI制藥賽道，把這項技術(shù)的落地上升到戰(zhàn)略高度。弗若斯特沙利文報告顯示，大型制藥公司與AIDD公司的合作伙伴數(shù)量不斷增加，由2017年的18份新合作協(xié)議增加至2022年的66份新合作協(xié)議，復(fù)合年增長率為29.7%。晶泰科技也已與禮來、默克、齊魯制藥、華東醫(yī)藥（000963.SZ，股價45.27元，市值794.03億元）、海正藥業(yè)（600267.SH，股價11.32元，市值136.73億元）、正大天晴等多家藥企達(dá)成合作。

數(shù)據(jù)壁壘是限制AI制藥行業(yè)發(fā)展的一大因素

盡管人們對AI抱有革命性的期待，但截至目前，全球范圍內(nèi)尚未出現(xiàn)順利上市的AI研發(fā)藥物。這主要是藥物研發(fā)動輒十?dāng)?shù)年的周期導(dǎo)致，由AI算法發(fā)現(xiàn)的新藥，還未走完臨床試驗所需要的漫長進(jìn)程，仍需在人體內(nèi)面對來自監(jiān)管層面的終極考驗，證明其先進(jìn)性。

2022年7月，在進(jìn)入臨床階段一年多以后，全球首個由AI設(shè)計分子、英國AI制藥企業(yè)Exscientia開發(fā)的用于治療強(qiáng)迫癥的候選藥物DSP-1181宣布停止開發(fā)，原因是1期臨床研究未達(dá)到預(yù)期。

今年4月，另一家AI藥物研發(fā)公司BenevolentAI也宣布，其用于治療特應(yīng)性皮炎的局部泛Trk抑制劑BEN-2293的IIa期臨床試驗沒有達(dá)到次要療效終點。

這兩項由AI輔助設(shè)計的藥物在進(jìn)入臨床后療效不佳的案例，為整個AI制藥領(lǐng)域都蒙上了一層陰影。

對此，馬健則更傾向于用樂觀的態(tài)度來看待AI制藥未來的發(fā)展，他認(rèn)為藥物研發(fā)必須遵循客觀規(guī)律，通過大量的臨床試驗來確保其安全性、合規(guī)性和有效性。盡管目前還沒有由人工智能設(shè)計的藥物成功實現(xiàn)上市銷售，從長期來看，這將是行業(yè)發(fā)展的趨勢方向；但公眾不能只關(guān)注到最終的成功，這一新興技術(shù)在更具體的研發(fā)環(huán)節(jié)中已經(jīng)取得階段性的成功與驗證，比如實現(xiàn)更快的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)、加速先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，以及更快地推進(jìn)到臨床前候選化合物階段，都具備“集小勝為大勝”的意義。

“別看現(xiàn)在AI設(shè)計的藥物還沒有獲批上市，但在臨床前在研的藥物分子當(dāng)中，越來越多的，甚至可能有超過三、四成的管線都有AI技術(shù)的參與。假以時日，當(dāng)冰山逐漸浮上來的時候，你會突然意識到很多的儲備管線，都已經(jīng)是AI藥物研發(fā)的管線。”馬健表示。

東吳證券研報指出，AI在新藥研發(fā)過程中通常的路徑為：1）獲取目標(biāo)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集；2）建立AI自主學(xué)習(xí)算法模型；3）多輪訓(xùn)練以優(yōu)化模型；4）測試、評估模型；5）基于模型實現(xiàn)分子優(yōu)化、篩選、預(yù)測、分析等。在這過程中，數(shù)據(jù)決定了訓(xùn)練模型的深度，算法決定了效率和產(chǎn)出，算力決定了AI可實現(xiàn)的維度，數(shù)據(jù)、算力和算法是構(gòu)成AI的三大基本要素。

圖片來源：受訪企業(yè)供圖

目前晶泰科技已建設(shè)起AI藥物研發(fā)所需的算法平臺與高性能計算算力平臺支持，并持續(xù)產(chǎn)生和收集高精度的研發(fā)數(shù)據(jù)，不斷增強(qiáng)關(guān)鍵算法的預(yù)測表現(xiàn)；在算法方面，晶泰科技建立了基于數(shù)據(jù)的500多個藥物AI模型方法與基于量子力學(xué)的物理模擬方法互補(bǔ)的技術(shù)體系；在數(shù)據(jù)方面建立了干濕互補(bǔ)、虛實結(jié)合的數(shù)據(jù)產(chǎn)生方案，高精度物理計算和分子模擬產(chǎn)生的可用于AI訓(xùn)練的虛擬數(shù)據(jù)，結(jié)合由大規(guī)模自動化機(jī)器人實驗室產(chǎn)生并收集的高通量、高精度的針對性研發(fā)數(shù)據(jù)，持續(xù)支持AI算法的優(yōu)化和開發(fā)升級。

對于構(gòu)成AIDD的三大基本要素，馬健的看法是，藥物設(shè)計與藥物發(fā)現(xiàn)往往涉及多目標(biāo)優(yōu)化的問題，需要對藥物活性、毒性等多個維度的綜合分析評估，也因此需要建立多維度的算法模型。“在此過程中，Domain Knowledge（專業(yè)知識）必須要與行業(yè)有深度的結(jié)合。算法模型這塊不是閉門造車，并不是采用了先進(jìn)的對抗式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、生成式模型，就意味著算法領(lǐng)先了。算法在垂直工業(yè)領(lǐng)域的先進(jìn)性，一定是體現(xiàn)在是否能最有效解決領(lǐng)域問題上的。”

此外，馬健也非常重視數(shù)據(jù)的積累，他將其稱之為AI制藥領(lǐng)域的“基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)”，他打了一個比方，數(shù)據(jù)層面的構(gòu)建就像是蓋摩天大樓，可能大部分時間都耗費在了打地基的過程中；又比如ChatGPT的走紅出圈，就是因為數(shù)據(jù)層面的積累達(dá)到了一個臨界點，其模型表現(xiàn)就能獲得質(zhì)的飛躍。

但到了生物醫(yī)藥這樣的垂直領(lǐng)域，數(shù)據(jù)積累并不是一件易事，很多研究數(shù)據(jù)雖然從公開的文獻(xiàn)專利中也能獲得，但這些數(shù)據(jù)未必是可靠的、結(jié)構(gòu)化的，且驗證、標(biāo)注的成本高、周期漫長，這也限制了模型的發(fā)揮。“實際上，行業(yè)在2020年之后就遇到了數(shù)據(jù)壁壘這一挑戰(zhàn)，AI藥物研發(fā)需要高質(zhì)量、高可靠性、標(biāo)準(zhǔn)化、高通量的真實世界的數(shù)據(jù)支持，只有達(dá)到了信息化、自動化、數(shù)字化、數(shù)據(jù)極大豐富等條件，AI制藥才能真正獲得廣泛的落地，全面推動產(chǎn)業(yè)走向智能化。”馬健指出。

圖片來源：受訪企業(yè)供圖

不同商業(yè)模式的考量因素：團(tuán)隊特性與工具成熟度

AI制藥的潛力被廣泛認(rèn)可，但所有AI制藥公司終將要面臨的考驗是：如何將這些前沿技術(shù)商業(yè)化變現(xiàn)，實現(xiàn)其潛在價值？

據(jù)了解，當(dāng)前AI制藥企業(yè)在商業(yè)模式上主要分為：AI-biotech、AI-CRO和AI-SaaS，即利用AI自己建立新藥研發(fā)管線成為藥企、提供藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)和售賣AI藥研平臺與軟件的使用服務(wù)。

東吳證券研報指出，近年來AI制藥企業(yè)的商業(yè)模式有逐步演進(jìn)的趨勢，其中AI新藥管線研發(fā)能力是核心。軟件提供商基于本身在算法方面的優(yōu)勢，有望通過提供軟件產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)模式走通；平臺型研發(fā)企業(yè)通過項目數(shù)的積累和自主研發(fā)能力邊際的不斷拓寬，在數(shù)據(jù)積累上會有較大優(yōu)勢，也有望衍生出AI新藥研發(fā)的CRO企業(yè)，專注于建立平臺提供服務(wù)，為不具備AI新藥前端開發(fā)能力的企業(yè)提供支持；AI新藥研發(fā)最終走的也是新藥研發(fā)的邏輯，這也會催生一批在AI藥物管線開發(fā)上具有突出能力的Biotech。

對于AI制藥企業(yè)在不同商業(yè)模式上的抉擇，馬健的看法是，要理解不同企業(yè)的商業(yè)模式與路線的選擇，需要從兩個方面的因素來考慮：一是這一企業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊所擅長的方向，“有的團(tuán)隊就是工程軟件開發(fā)能力很強(qiáng)，他們做軟件非常得心應(yīng)手；有的團(tuán)隊就是生物學(xué)和化學(xué)的認(rèn)知能力很強(qiáng)，那么他們就可能會更多地結(jié)合一些實驗的手段去進(jìn)行探索”。其次，商業(yè)模式除了受團(tuán)隊特性的影響，也與工具的成熟度相關(guān)，“隨著AI藥物研發(fā)工具的逐漸成熟，其商業(yè)模式也會逐步演進(jìn)，因此工具的技術(shù)成熟度直接決定了AI制藥企業(yè)在商業(yè)上可能達(dá)到的高度”。

從目前來看，晶泰科技更偏向AI-CRO的商業(yè)模式，公司將之定義為“為全球生物醫(yī)藥企業(yè)提供藥物發(fā)現(xiàn)一體化解決方案的技術(shù)平臺”。在馬健看來，晶泰科技的商業(yè)模式是在過去幾年中在賦能商業(yè)化客戶、孵化各類生物科技類公司、內(nèi)部研發(fā)創(chuàng)新的經(jīng)驗積累中逐步形成的。“我們聚焦于晶泰科技的AI+機(jī)器人平臺所擅長的領(lǐng)域，可以通過廣泛的商務(wù)合作，快速地實現(xiàn)從靶點確定到獲得臨床前候選藥物，交付出可成藥的化合物或抗體，根據(jù)付費結(jié)構(gòu)的不同，也可以參與分配更為長期的藥物價值。所以晶泰科技實際上是一家科技公司，走的是平臺技術(shù)的發(fā)展路徑。”

封面圖片來源：視覺中國-VCG111424826218