每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

2020年春節(jié)，一次毫無征兆的癲癇后，劉一土（化名）的人生迎來一位叫“腦膠質(zhì)瘤”的不速之客。當27歲的她從醫(yī)生口中聽到“術(shù)后可能癱瘓”的提醒，猶如晴天霹靂。

不過，幸運眷顧了這個主動發(fā)帖、幫助病友的姑娘。經(jīng)歷了兩次手術(shù)后，最壞的結(jié)果還未降臨，劉一土清醒地知道，自己揣著一顆定時炸彈，一顆所有腦膠質(zhì)瘤患者都揣著的炸彈——復發(fā)。

劉一土在網(wǎng)絡(luò)發(fā)布就醫(yī)經(jīng)驗貼 圖片來源：百度貼吧截圖

腦膠質(zhì)瘤是一種兇險的罕見疾病，盡管國內(nèi)發(fā)病率只有5/10萬~8/10萬，但5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌。過去，患者可選的治療手段只有手術(shù)、放療、化療，由于外科手術(shù)很難徹底切除，放化療會傷害神經(jīng)認知功能，很多患者還可能面臨的另一種困境是殘疾。

而在今年，持續(xù)了近20年的研發(fā)僵局被打破了。8月6日，全球首個用于治療IDH突變型彌漫性腦膠質(zhì)瘤的靶向藥物Vorasidenib在美國獲批；11月24日，國內(nèi)首張?zhí)幏皆谒拇ù髮W華西樂城醫(yī)院開出，相關(guān)真實世界研究也即將在博鰲樂城拉開序幕。

當天，患者組織“遞愛之家”創(chuàng)始人孫文軍坐在臺下，眼前閃過了一條“緩沖帶”。在那里，符合條件的膠質(zhì)瘤患者可以盡可能地推遲放化療帶來的副作用；更重要的是，患者和他們的家人能看到希望——“如果有一個新的技術(shù)，讓我們還能多出五年的時間，那在這五年里，是不是就有可能再出現(xiàn)新的技術(shù)，再讓我們延長五年（生命）？在這十年里，問題是不是有可能得到解決？”

復發(fā)像一顆定時炸彈，寧愿5年內(nèi)做3次開顱手術(shù)

當人面臨死亡威脅的時候，就會反思自己的人生。劉一土對人生的反思始于4年前，當時她躺在核磁共振檢查室里，聽著儀器發(fā)出斷斷續(xù)續(xù)的嘟嘟聲，內(nèi)心的疑問來回翻涌：為什么得病的是我？有哪些事，我本可以做到，卻沒有做？

在那之前，劉一土剛遭遇過一次癲癇的襲擊，被首診為高級別腦膠質(zhì)瘤，最終在天壇醫(yī)院被確診為風險相對較低的低級別腦膠質(zhì)瘤。27歲的她，被命運無情地推入了一個全新的、陌生的領(lǐng)域——腦部腫瘤。

腦膠質(zhì)瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞或前體細胞的腫瘤，約占所有惡性腦腫瘤的80%。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，腦膠質(zhì)瘤被分為五大類，其中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤占比約70%，這其中又有約40%的患者會出現(xiàn)IDH1或IDH2的突變，他們的中位發(fā)病年齡40歲左右，確診之后的中位預期壽命約為3年～14年，期間還要經(jīng)歷癲癇、記憶及反應(yīng)下降、運動受限甚至癱瘓等諸多痛苦。

成人型彌漫性膠質(zhì)瘤多數(shù)伴有IDH突變 圖片來源：受訪者提供

此后，劉一土就邁上了“治療-復發(fā)-再治療”的循環(huán)。在第一次手術(shù)前，醫(yī)生曾告訴劉一土，腫瘤緊鄰運動功能區(qū)，手術(shù)可能導致左側(cè)肢體癱瘓；三年后腫瘤復發(fā)時，醫(yī)生又告訴她手術(shù)風險增加，仍可能造成偏癱。

但這兩次，劉一土都堅定地選擇手術(shù)，甚至希望醫(yī)生能切除更多、避免復發(fā)。幸運的是，兩次手術(shù)都很成功。腫瘤被成功切除，病理還沒有升級，這已經(jīng)是她能想到的最好結(jié)果。

對復發(fā)的恐懼，寄生在每一位腦膠質(zhì)瘤患者身上。林冬來自施維雅中國醫(yī)學科學事務(wù)部門，曾經(jīng)做過10年神經(jīng)外科醫(yī)生。他對一位5年之內(nèi)做了3次開顱手術(shù)的腦膠質(zhì)瘤患者印象深刻。這位患者發(fā)病時42歲，由于腫瘤位于功能區(qū)，第一次切除手術(shù)后偏癱了；兩年后復發(fā)再手術(shù)后，只能通過眨眼和簡單說話與外界交流；又過了一年，腫瘤再次增長，盡管林冬在術(shù)前談話中明確表示手術(shù)結(jié)果可能非常不好，但患者家屬還是堅持手術(shù)?；颊咛幱谥参锶藸顟B(tài)，最終因長期臥床導致的重癥感染肺炎和呼吸衰竭去世。

“對于術(shù)后病人，復發(fā)是一顆定時炸彈，但其實沒有很多可選擇的治療方案。處于癥狀前期的病人在手術(shù)之后，還是希望能回歸正常的生活。”林冬說。

5年生存率為9%~67%，地區(qū)治療水平差異極大

根據(jù)腫瘤細胞的分化程度，IDH1/2突變型膠質(zhì)瘤可以分為2級、3級和4級，危險程度隨著級別依次升高。數(shù)據(jù)顯示，低級別腦膠質(zhì)瘤約占腦膠質(zhì)瘤的30%。中國人群低級別膠質(zhì)瘤（WHO 2級）、間變性膠質(zhì)瘤（WHO 3級）和膠質(zhì)母細胞瘤（WHO 4級）的中位生存時間分別約為78.1、37.6和14.4個月。

劉一土確診的低級別級膠質(zhì)瘤約占腦膠質(zhì)瘤的30%，這類患者可能有幾年到十幾年的穩(wěn)定生存期。在美國，這部分患者的5年生存率達到74.6%左右，中國的5年生存率區(qū)間在9%到67%之間。

“國內(nèi)各地的治療水平差異非常的大，很多人會集中到中心醫(yī)院做治療，大部分患者和家屬在整個治療過程中能見到主治大夫的時間不超過十分鐘。”說這句話的孫文軍，已經(jīng)服務(wù)過近萬例患者家庭，見證了太多患者就診路上的酸甜苦辣。

例如，一位20多歲的浙江小伙子第一次手術(shù)后的病理免疫組化結(jié)果顯示為2級膠質(zhì)瘤，結(jié)合基因檢測結(jié)果被判定為4級膠質(zhì)瘤。但遞愛之家?guī)退奖本┲t(yī)院遞送病理報告后，專家診斷結(jié)果為極其罕見的混合性神經(jīng)元膠質(zhì)瘤1級，屬于良性腫瘤。目前，這位患者保持定期復查，已經(jīng)恢復了正常生活。

由驚變喜的案例萬里挑一，大部分癌癥大病患者在診療中逐漸陷入絕望，壓垮他們的最后一根稻草，往往是不斷出現(xiàn)的副作用。

癌癥大病家庭面臨的診療旅程痛苦漫長 圖片來源：受訪者提供

林冬告訴記者，目前業(yè)內(nèi)并未對低級別腦膠質(zhì)瘤的治療方案形成統(tǒng)一意見，臨床醫(yī)生多參考高級別腦膠質(zhì)瘤“手術(shù)+術(shù)后放/化療”的標準治療方法。但低級別膠質(zhì)瘤常位于或靠近重要功能區(qū)，海外一項研究顯示，這些患者中實現(xiàn)手術(shù)全切除的和次全切除的比例僅為11.9%和38.9%，術(shù)后約有26%的人神經(jīng)功能的缺損和障礙。

另外，長期放療會導致患者執(zhí)行能力、心理運動功能、注意力和工作記憶等評分均明顯下降，臨床上最常用的經(jīng)典化療藥物，還可能存在導致腫瘤加速惡化的風險。

林冬援引的數(shù)據(jù)顯示，在既往接受化療的復發(fā)型的少年新型膠質(zhì)細胞瘤患者中，約有47.7%存在超突變，發(fā)生超突變的患者中，又有93.5%左右最終轉(zhuǎn)化為高級別腦膠質(zhì)瘤。另外，既往接受化療的低級別膠質(zhì)瘤患者中，最終約80%會轉(zhuǎn)化為高級別膠質(zhì)瘤，其中超過一半是發(fā)生了超突變。

“這些數(shù)據(jù)不是在污名化目前現(xiàn)在的標準療法，只是證明了患者確實存在很大的未被滿足的需求。”林冬說。

20年來全球首款新藥獲批，3個月后“直達”樂城

對于膠質(zhì)瘤患者來說，2024年是個好年份。8月4日，VORANIGO（Vorasidenib）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準正式上市，適用于攜帶IDH1或IDH2突變的2級星形細胞瘤或少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的12歲及以上成人和兒童患者的手術(shù)（包括活檢、次全切除術(shù)或全切除術(shù)）后治療。

Vorasidenib是近20年來IDH突變型彌漫性腦膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的首個創(chuàng)新靶向藥物，可以更加精準、安全地“狙擊”腫瘤細胞。III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，Vorasidenib組中位無進展生存期為27.7個月，安慰劑組為11.1個月；Vorasidenib組的中位TTNI（下一次干預時間）尚未達到，安慰劑組為17.8個月；Vorasidenib組每6個月的腫瘤體積平均減少2.5%，安慰劑組隨機患者每6個月的腫瘤體積平均增加13.9%。

目前，Vorasidenib已被納入2024美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和《中國抗癌協(xié)會腦膠質(zhì)瘤診療指南》（2024版），11月24日，國內(nèi)首張?zhí)幏皆谒拇ù髮W華西樂城醫(yī)院開出。這家醫(yī)院設(shè)立于2013年的海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（下稱“樂城”），是樂城開業(yè)運營的17家醫(yī)療機構(gòu)之一，可以使用國外已上市、但國內(nèi)尚未上市的臨床急需進口藥械。

據(jù)開方醫(yī)生——四川大學華西醫(yī)院、四川大學華西樂城醫(yī)院劉艷輝教授介紹，國內(nèi)首位用上Vorasidenib的患者是56歲的成都女士，第一次手術(shù)已經(jīng)做了最大范圍的安全切除，如果按照傳統(tǒng)治療應(yīng)該做放療，但患者對放療存在諸多顧慮，最終選擇了Vorasidenib。

當天，參加Vorasidenib真實世界研究會的孫文軍還在醫(yī)院偶遇了一位自費前往樂城的上海姑娘，她同樣為Vorasidenib而來。孫文軍認為，患者看重Vorasidenib的兩個主要價值，一是盡可能延遲放化療等傳統(tǒng)治療方案所帶來的副作用；二是爭取更長的生存時間，有望看到更多治療手段出現(xiàn)。

目前，Vorasidenib已經(jīng)納入海南樂城特藥險的進口藥品清單。根據(jù)相應(yīng)的規(guī)定，海南居民既往癥人群可享受30%比例的藥品報銷，對于健康參保人報銷比例可達100%。

11月24日，施維雅中國總經(jīng)理Manuel RUIZ主動面對媒體提及了中國醫(yī)保和商業(yè)保險。他表示，公司希望能夠加快Vorasidenib在中國獲批上市，“之后將啟動申請進入醫(yī)保，讓價格降到最低”。

比歐洲患者更快用上，新藥研發(fā)越發(fā)重視中國

隨著創(chuàng)新藥械先行先試政策在國內(nèi)多地開展，越來越多的外國制藥企業(yè)將國際多中心臨床試驗轉(zhuǎn)移到中國。Manuel RUIZ表示，到訪樂城后，他看到中國的監(jiān)管部門想借助一切創(chuàng)新路徑，讓中國患者與歐美患者在同時間享受到創(chuàng)新藥物治療。以Vorasidenib為例，中國的患者甚至比歐洲患者還能更早地接觸到創(chuàng)新藥物治療。

而真實世界研究將在 Vorasidenib的臨床實驗中發(fā)揮重要作用。劉艷輝表示，一般來說，三期RCT（隨機雙盲對照研究）是創(chuàng)新藥物正式獲批上市前的最后一步，所需時間大約為3到5年；真實世界研究是指先為出于病情發(fā)展需要的患者提供創(chuàng)新藥物，之后再觀察患者用藥后的系列數(shù)據(jù)改變。從科學的角度看，這種研究也有一套嚴格的管理體系，但可以將患者使用國際領(lǐng)先藥物的時間差距縮短至一年甚至半年，大大提高藥物獲批速度。

這對渴望進入中國市場的跨國藥企極具吸引力。Manuel RUIZ告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，施維雅中國現(xiàn)在已經(jīng)變成了施維雅全球在腫瘤領(lǐng)域的主要的分公司，一個主要的原因是公司看到中國正在非常努力地融入全球研發(fā)，目前公司還在北京天竺綜合保稅區(qū)、粵港澳大灣區(qū)努力，希望能夠推進Vorasidenib在當?shù)芈涞?，之后還可能探索在天津、上海等的機會。

另外，施維雅曾在2022年發(fā)布過一個數(shù)字，計劃將大約50%的研發(fā)預算投入到腫瘤領(lǐng)域，目前這個數(shù)字增長到了70%，進一步明確研發(fā)方向為難治性腫瘤的靶向和創(chuàng)新療法。

“在過去的幾十年中，高血壓、心絞痛或心衰領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)放緩，創(chuàng)新藥物的開發(fā)空間日趨飽和，公司相應(yīng)進行了戰(zhàn)略調(diào)整，希望進入長期缺乏創(chuàng)新治療方式的少見且難治性腫瘤領(lǐng)域，其中實體瘤涉及膽管癌、軟骨肉瘤、膠質(zhì)瘤，血液腫瘤涉及急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征等。”

據(jù)Manuel RUIZ透露，目前公司還有一個針對高級別腦膠質(zhì)瘤的研發(fā)計劃，在早期階段已經(jīng)引入中國患者，關(guān)于Vorasidenib與替莫唑胺聯(lián)合用藥的早期研究，公司已經(jīng)向CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）提交了臨床研究申請。

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