每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

“合成致死”賽道是當(dāng)下最火熱的腫瘤賽道之一。

所謂“合成致死”，是指細(xì)胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨(dú)突變或者不發(fā)揮作用時(shí)，都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡；而二者同時(shí)突變或不能表達(dá)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，利用該原理可實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不對正常體細(xì)胞產(chǎn)生影響。

它也是目前最“卷”的賽道，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者統(tǒng)計(jì)，布局的企業(yè)既包括阿斯利康、輝瑞、GSK等跨國藥企，也有石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)等國內(nèi)頭部企業(yè)。

但是，這一賽道至今還沒有跑出勝者，甚至在10多種靶點(diǎn)里，還有一些沒被驗(yàn)證能夠成藥。

賽道靶點(diǎn)有10多種，目前上市的只有PARP抑制劑

很多人曾在生物課本上讀過黑腹果蠅的故事：1922年，美國遺傳學(xué)家Calvin Bridges發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某兩個(gè)特定的基因同時(shí)突變失活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致果蠅的死亡；而這兩個(gè)基因單獨(dú)任何一個(gè)突變失活，都不會(huì)給果蠅帶來致命的傷害。這就是“合成致死”效應(yīng)最早的起源。

直到2014年，全球首個(gè)按照“合成致死”理念設(shè)計(jì)的抗癌藥物才真正誕生。此后，無數(shù)藥企跟隨阿斯利康的腳步，踏上研發(fā)PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑的征途。

而這只是合成致死的相關(guān)靶點(diǎn)之一。據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理，目前合成致死相關(guān)靶點(diǎn)已經(jīng)超過10種。11月19日，國內(nèi)一家擁有合成致死管線的藥企人士對記者表示，后續(xù)還會(huì)有很多新靶點(diǎn)出現(xiàn)，其中很多在10多年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，但只有在AACR（美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)）這樣的國際會(huì)議上公布，才算真正成為靶點(diǎn)，進(jìn)入業(yè)界眼簾。

“合成致死”賽道已知靶點(diǎn)超過10種

圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

近日在小紅書平臺(tái)發(fā)布融資帖子的Biotech（生物科技公司），就在默默開發(fā)新靶點(diǎn)藥物。據(jù)該公司的藥物合成研究員何力（化名）向記者介紹，目前國內(nèi)藥企基本都在做單一靶點(diǎn)，他所在的公司開發(fā)了ATR/ATM雙靶點(diǎn)抑制劑，屬于1.1類創(chuàng)新藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬國際首創(chuàng)。

對這款潛在的First-in-Class（首創(chuàng)）新藥，投資人卻興趣不大。11月19日，一家研發(fā)合成致死藥物的頭部藥企的技術(shù)負(fù)責(zé)人王波（化名）告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，盡管賽道靶點(diǎn)很多，但已成功上市的只有PARP抑制劑；即便從廣義的合成致死看，也只多了一款EZH2抑制劑，后者的原研公司是Epizyme，該藥物已在美國獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤、上皮樣肉瘤等多種癌癥，國內(nèi)首個(gè)申報(bào)上市的國產(chǎn)EZH2抑制劑來自恒瑞醫(yī)藥，在今年10月申報(bào)上市（備注：目前的EZH2抑制劑上市藥物在開發(fā)時(shí)并不是以合成致死策略開發(fā)的，所以現(xiàn)在的應(yīng)用場景并不是合成致死）。

全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的6款PARP抑制劑

圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

單靶點(diǎn)曾頻頻爆雷，業(yè)內(nèi)對雙靶點(diǎn)更為謹(jǐn)慎

合成致死機(jī)制的在研藥物中，臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥多以晚期實(shí)體瘤為主。王波稱，基于機(jī)制原理，藥物并不對一個(gè)癌種的所有晚期患者起作用，而是對特定基因發(fā)生突變的特定癌種患者起作用。這是因?yàn)榘┘?xì)胞對基因中的一個(gè)基因已經(jīng)有缺陷了，此時(shí)再抑制住另一個(gè)相關(guān)的靶點(diǎn)，就能在不影響正常細(xì)胞功能的基礎(chǔ)上選擇性殺傷癌細(xì)胞。這也是這個(gè)機(jī)制最大的優(yōu)勢。

因此，2014年阿斯利康開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利在美國獲批，成為全球首款利用合成致死機(jī)制開發(fā)的抗癌藥物后，賽道的投資熱情被點(diǎn)燃了。

但行業(yè)內(nèi)也出現(xiàn)了一些負(fù)面消息。2022年8月，阿斯利康因不良反應(yīng)叫停了WEE1抑制劑Adavosertib的研究。彼時(shí)，Adavosertib已經(jīng)進(jìn)入了2項(xiàng)臨床研究，包括與PD-1 Imfinzi聯(lián)合應(yīng)用治療實(shí)體瘤的一期臨床試驗(yàn)，以及一項(xiàng)治療卵巢癌、實(shí)體瘤和子宮漿液性癌的二期臨床試驗(yàn)，但藥物嚴(yán)重的腹瀉副作用以及骨髓毒性也逐漸體現(xiàn)。

據(jù)市場消息，2024年6月，另一家美國公司Zentalis宣布FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）暫停了Azenosertib的3項(xiàng)臨床研究，包括單藥治療實(shí)體瘤的I期劑量遞增研究（ZN-c3-001），治療鉑耐藥卵巢癌的II期ZN-c3-005（DENALI）研究以及治療子宮漿液性癌的II期ZN-c3-004（TETON）研究，原因是在相關(guān)研究中出現(xiàn)兩例因疑似敗血癥而死亡的病例。不過，今年9月，F(xiàn)DA已解除對該公司Azenosertib研究的部分臨床暫停。

值得注意的是，WEE1不是唯一蒙受陰影的靶點(diǎn)。何力所在公司布局的靶點(diǎn)之一ATR，2022年6月1日，羅氏宣布與Repare Therapeutics就后者的ATR抑制劑Camonsertib（RP-3500）達(dá)成合作協(xié)議，雙方約定了1.25億美元的預(yù)付款和高達(dá)12億美元的里程碑付款。但在今年2月，羅氏因產(chǎn)品線調(diào)整及外部因素，決定自2024年5月7日起終止關(guān)于Camonsertib（RP-3500）的合作。

對此，一位業(yè)內(nèi)人士對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示“單靶點(diǎn)都缺乏驗(yàn)證，雙靶點(diǎn)確實(shí)風(fēng)險(xiǎn)太高”。王波則認(rèn)為，ATR和ATM兩個(gè)靶點(diǎn)的作用機(jī)制不同，融合在一起是否合理還有待商榷。具體來說，ATM是針對DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，對應(yīng)雙鏈斷裂的臨床場景主要是放療；ATR則是針對DNA單鏈斷裂的修復(fù)，對應(yīng)單鏈斷裂的臨床場景主要是化療。

“這不代表那家企業(yè)做的肯定不會(huì)成功，但項(xiàng)目還是會(huì)比較有風(fēng)險(xiǎn)的。”王波強(qiáng)調(diào)。

國內(nèi)“合成致死”賽道“又熱又卷”，交易熱度有待提升

不過，伴隨著新一代藥物的出現(xiàn)，賽道熱度還在持續(xù)升高。

2021年AACR會(huì)議上，阿斯利康首次披露了第二代PARP抑制劑AZD5305的結(jié)構(gòu)及早期數(shù)據(jù)。由于具有更高的特異性，AZD5305有望降低PARP抑制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化PARP抑制劑的治療范圍，為化療和靶向藥物聯(lián)合治療提供新的機(jī)會(huì)。

2022年3月，上述藥物在中國首次登記啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，這是國際多中心I/IIa期臨床試驗(yàn)PETRA研究的中國部分，計(jì)劃在國內(nèi)入組40人。2024年4月，阿斯利康又在中國啟動(dòng)了一項(xiàng)國際多中心（含中國）3期臨床研究，以評價(jià)AZD5305治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的有效性和安全性。

王波認(rèn)為，藥物的不良反應(yīng)很可能源于化合物結(jié)構(gòu)，而非合成致死本身。以PRMT5靶點(diǎn)為例，目前已有GSK3326595、JNJ-64619178等多種化合物進(jìn)入臨床評估，相關(guān)臨床結(jié)果表明，第一代PRMT5抑制劑由于毒性限制了療效的發(fā)揮。改變相應(yīng)結(jié)構(gòu)后，新一代PRMT5抑制劑在MTAP缺失細(xì)胞系中有可能獲得成功。

記者注意到，在今年剛結(jié)束的2024年分子靶點(diǎn)和癌癥治療會(huì)議（AACR-NCI-EORTC）上，BMS旗下Mirati公布了BMS-986504（MRTX1719）首次人體試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)，該研究被大會(huì)選為LBA口頭報(bào)告。而此前，國內(nèi)藥企先聲藥業(yè)的PRMT5抑制劑SCR-6277一項(xiàng)臨床前研究結(jié)果也入選了AACR的口頭報(bào)告，由此可見，學(xué)術(shù)界對這一靶點(diǎn)的重視程度。

記者還了解到，合成致死是目前小分子創(chuàng)新藥研發(fā)的重點(diǎn)賽道，無論是百濟(jì)神州、石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)等頭部企業(yè)，還是英派藥業(yè)、丹擎醫(yī)藥這類小企業(yè)，內(nèi)部都有合成致死管線。這些管線針對的靶點(diǎn)既有PARP、PRMT5等熱門靶點(diǎn)，也有WEE1、PARG等或難、或新的靶點(diǎn)。

“合成致死”靶點(diǎn)和基本信息

圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

不過，該賽道的交易熱還沒有到來。一位關(guān)注二級市場的醫(yī)藥研究員認(rèn)為，一般在某個(gè)賽道出現(xiàn)重磅產(chǎn)品后，國內(nèi)企業(yè)會(huì)拼命地往里挖，比如最近一年交易火熱的雙抗，但在合成致死賽道，還沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

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