每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

正在進(jìn)行中的ASCO大會(huì)上，被稱為“魔法子彈”的ADC藥物熱度不減。阿斯利康等跨國(guó)藥企和科倫博泰等國(guó)內(nèi)企業(yè)均在大會(huì)上進(jìn)行了新研發(fā)進(jìn)展的分享，其中不乏備受關(guān)注的明星管線。

阿斯利康/第一三共的Enhertu大獲成功，讓這兩家企業(yè)成為ADC領(lǐng)域的明星藥企，也引發(fā)了ADC藥物的研發(fā)浪潮。摩根士丹利于2023年發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告顯示，全球范圍內(nèi)至少有1400項(xiàng)ADC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。而國(guó)內(nèi)藥企也在ADC領(lǐng)域斬獲大量授權(quán)交易，獲得大量現(xiàn)金流。

但在ADC藥物引發(fā)浪潮的同時(shí)，靶點(diǎn)集中、內(nèi)卷風(fēng)險(xiǎn)也是需要關(guān)注的問(wèn)題。

ADC藥物成ASCO大會(huì)熱點(diǎn) 多個(gè)熱門項(xiàng)目分享研發(fā)進(jìn)展

在2024年5月31日至6月4日召開的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展成為各大藥企的分享重點(diǎn)。

因Enhertu（DS-8201，德曲妥珠單抗）在ADC領(lǐng)域“一戰(zhàn)成名”的阿斯利康，分享了包括DS-8201、DS-1062等在乳腺癌、肺癌等方向的研發(fā)進(jìn)展。

其中，就Enhertu重點(diǎn)匯報(bào)了乳腺癌領(lǐng)域的新進(jìn)展，包括HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌等。

今年4月，Enhertu對(duì)比化療治療HR+/HER2低表達(dá)或超低表達(dá)的三期臨床DESTINY-Breast06宣布達(dá)到PFS終點(diǎn)，此次ASCO會(huì)議上匯報(bào)了具體數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，Enhertu可能成為接受一線或二線內(nèi)分泌治療后 HER2低表達(dá)和 HER2 超低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)。

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示，前述研究結(jié)果將證明Enhertu用于治療更廣泛的HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，包括那些此前從未接受靶向HER2治療的HER2-ultralow患者。

Enhertu是阿斯利康在ADC領(lǐng)域取得突破的標(biāo)志性事件。2019年，阿斯利康豪擲69億美元，與第一三共達(dá)成合作協(xié)議獲得Enhertu非日本區(qū)權(quán)益。2019年12月，Enhertu獲得FDA批準(zhǔn)上市。2022年ASCO年會(huì)上，阿斯利康/第一三共公布Enhertu治療HER2低表達(dá)乳腺癌的III期臨床結(jié)果，打破了HER2陽(yáng)性和陰性二分法，開啟了全球ADC研發(fā)熱潮。

目前Enhertu已在全球不同地區(qū)獲批多種適應(yīng)癥。今年4月，該藥物成為首款獲批不限癌種適應(yīng)癥的HER2靶向ADC療法。

在商業(yè)化表現(xiàn)上，Enhertu銷售額也一路攀升。根據(jù)阿斯利康財(cái)報(bào)，Enhertu在2023年全球收入25.66億美元，較2022年翻了一倍，成為全球最暢銷的ADC藥物。隨著適應(yīng)癥數(shù)量擴(kuò)大，據(jù)第一三共預(yù)測(cè)，Enhertu2024年銷售額有望達(dá)到33.1億美元。

手握Enhertu這個(gè)ADC領(lǐng)域的標(biāo)桿，阿斯利康大手筆搭建專門產(chǎn)線。近日，阿斯利康就宣布將投資15億美元在新加坡建設(shè)ADC藥物生產(chǎn)工廠，專門用于生產(chǎn)抗體偶聯(lián)藥物和研究靶向癌癥療法。據(jù)了解，該廠將于今年底開工建設(shè)，預(yù)計(jì)2029年投運(yùn)。這也是阿斯利康首個(gè)端到端ADC生產(chǎn)基地。

明星研發(fā)項(xiàng)目也“受挫” 非小細(xì)胞肺癌成攻堅(jiān)高地

但即使是諸如阿斯利康、第一三共等ADC藥物的先行者，也難免在研發(fā)道路上受挫。

5月27日，阿斯利康/第一三共合作的TROP2靶向ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了新進(jìn)展。DS-1062是阿斯利康繼Enhertu之后，有望第二款獲批上市的ADC藥物。無(wú)論是其針對(duì)的大熱靶點(diǎn)Trop2，還是它瞄準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，都讓該藥物備受關(guān)注。

但據(jù)阿斯利康近日發(fā)布的新聞稿，在預(yù)先設(shè)定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與目前標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽相比，DS-1062的OS改善具有臨床意義。但在總試驗(yàn)人群中，生存期數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)。這意味著，TROPION-Lung01未達(dá)到OS（總生存期）這一主要終點(diǎn)。

一位資深業(yè)內(nèi)人士對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“OS是‘金標(biāo)準(zhǔn)’，這個(gè)結(jié)果可能會(huì)對(duì)DS-1062進(jìn)行中的上市審評(píng)造成一定影響”。

而為何DS-1062在非鱗狀NSCLC患者亞組中的OS改善具有臨床意義，而在總體試驗(yàn)人群中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)？前述業(yè)內(nèi)人士表示，“這意味著在OS改善上，DS-1062對(duì)某個(gè)亞型有效，但對(duì)全人群而言，臨床試驗(yàn)是‘失敗’的。而這一結(jié)果與TROPION-Lung01的臨床設(shè)計(jì)有關(guān)”。

記者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）ADC藥物領(lǐng)域首個(gè)覆蓋全人群（鱗癌/非鱗癌、AGA/非AGA）的III期臨床試驗(yàn)。“這個(gè)設(shè)計(jì)太激進(jìn)了，企業(yè)肯定想適應(yīng)癥市場(chǎng)空間最大化，但適應(yīng)癥聚焦為非鱗癌應(yīng)該更加穩(wěn)妥。”前述人士表示。

無(wú)獨(dú)有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗（商品名：Trodelvy）治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性或晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)

戈沙妥珠單抗是吉利德開發(fā)的一款靶向TROP2的ADC，該藥也是全球首款獲批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究與TROPION-Lung01一樣，對(duì)TROP2表達(dá)不做要求，意味著也囊括了鱗狀和非鱗狀的二線患者。

有行業(yè)人士評(píng)價(jià)稱，無(wú)論是TROPION-Lung01與EVOKE-1，設(shè)計(jì)都十分激進(jìn)。而從目前披露的數(shù)據(jù)結(jié)果及新聞稿來(lái)看，兩個(gè)肺癌領(lǐng)域進(jìn)展最快的TROP2 ADC的二線結(jié)果都不太如預(yù)期。但另一方面，兩大TROP2 ADC的受挫也說(shuō)明非小細(xì)胞肺癌給其他ADC藥物留出了空間。

目前，DS-1062正處于美國(guó)和歐盟等全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)審中，預(yù)計(jì)將于今年底公布結(jié)果。

ADC不太可能內(nèi)卷 但已有企業(yè)“下車”

前述在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域等待機(jī)會(huì)的ADC，就包括國(guó)內(nèi)藥企科倫博泰的TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗。此次ASCO年會(huì)上，蘆康沙妥珠單抗將展示一項(xiàng)用于既往接受過(guò)治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的III期研究結(jié)果，以及一項(xiàng)聯(lián)合KL-A167（PD-L1 單抗）用于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的II期研究結(jié)果。

此前，科倫博泰就包括蘆康沙妥珠單抗在內(nèi)的多項(xiàng)ADC資產(chǎn)與默沙東達(dá)成授權(quán)合作，交易金額逾118億美元。

科倫博泰在ADC領(lǐng)域的“出海”只是一個(gè)縮影。據(jù)InScienceWeTrust BioAdvisory統(tǒng)計(jì)，2023年，中國(guó)共有18起ADC管線對(duì)外授權(quán)的交易發(fā)生，數(shù)量全球占比第一；交易總額209億美元，占比43%，全球第二。

睿智醫(yī)藥抗體研發(fā)部資深總監(jiān)劉虎在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，ADC藥物因其更寬的治療窗口（高效和低毒性）和在患者中優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的療效，引領(lǐng)了新一輪研發(fā)熱潮，目前已有十多款A(yù)DC藥物獲批上市。同時(shí)，中國(guó)在藥物研發(fā)和生產(chǎn)上的技術(shù)人員較多，且成本相對(duì)較低。這使得中國(guó)企業(yè)能夠以更具優(yōu)勢(shì)的速度和價(jià)格推進(jìn)ADC藥物的開發(fā)，增加了其在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力。

但ADC賽道沸騰的背后，一部分人開始擔(dān)心起在PD-1/PD-L1身上出現(xiàn)過(guò)的“內(nèi)卷”困境。

摩根士丹利于2023年發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告顯示，目前至少有1400項(xiàng)ADC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。靶點(diǎn)集中也造成了ADC藥物的“局部塞車”現(xiàn)象。民生證券研報(bào)顯示，HER2、TROP2和CLDN18.2是ADC研發(fā)聚焦的熱門靶點(diǎn)。國(guó)金證券研報(bào)指出，國(guó)內(nèi)ADC在研藥物有超過(guò)60個(gè)靶向HER2。

靶點(diǎn)的集中在一定程度上是出于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避。映恩生物研發(fā)副總裁花海清就在映恩生物首屆研發(fā)日上表示，過(guò)往成功的ADC藥物，成功率其實(shí)只有8%~10%，但大家覺得只要做“后ADC”就能成。

劉虎也談到，選擇驗(yàn)證過(guò)的靶點(diǎn)可以利用已有的臨床數(shù)據(jù)和研究成果，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些靶點(diǎn)已經(jīng)在其他藥物中得到驗(yàn)證，具有較高的科學(xué)依據(jù)和臨床有效性。

“而隨著更多企業(yè)進(jìn)入ADC賽道，市場(chǎng)將自然篩選出那些競(jìng)爭(zhēng)力不足或未能達(dá)到預(yù)期療效的產(chǎn)品。未來(lái)可能會(huì)看到更多企業(yè)因市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力而被迫退貨或退出ADC開發(fā)。許多企業(yè)在開發(fā)ADC藥物時(shí)選擇了相同或相似的靶點(diǎn)和藥物負(fù)載，導(dǎo)致市場(chǎng)上出現(xiàn)了多個(gè)同類產(chǎn)品。這種同質(zhì)化降低了新產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力”。劉虎表示。

壓力之下已有公司選擇退出該賽道。東曜藥業(yè)在去年3月宣布，將終止一款已處于III期臨床的ADC藥物研發(fā)。該款藥物為HER2靶點(diǎn)，擬用于經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌治療。該藥物也是公司向ADC CDMO領(lǐng)域轉(zhuǎn)型后僅剩的一款在研ADC藥物，且研發(fā)進(jìn)度靠前。

藥智頭條報(bào)道，保守估計(jì)，2023年全球有超過(guò)20條ADC管線終止了研發(fā)，而在所有終止臨床管線中，HER2靶點(diǎn)所占比例最大。

圖據(jù)藥智

除因?yàn)榘悬c(diǎn)重復(fù)可能造成ADC藥物中途折戟外，劉虎還認(rèn)為，一些ADC藥物的適應(yīng)癥設(shè)計(jì)也較為重復(fù)，集中在某些高發(fā)癌癥領(lǐng)域，導(dǎo)致市場(chǎng)飽和。

但即使是已經(jīng)出現(xiàn)“局部塞車”的狀況，劉虎認(rèn)為，ADC不太可能出現(xiàn)類似于PD-1/PD-L1的內(nèi)卷局面。“這是因?yàn)锳DC藥物需要很多方面的綜合組合才能發(fā)揮出來(lái)最大的效果，即使是同樣的靶點(diǎn)，選擇不同作用機(jī)制的藥物與抗體偶聯(lián)，仍然會(huì)產(chǎn)生可能療效更好的ADC分子”。

另外，即使Enhertu這樣的藥物在前，也有其無(wú)法解決的臨床問(wèn)題。其一是耐藥性問(wèn)題，Enhertu雖然在多個(gè)癌種治療中表現(xiàn)出色，但耐藥性問(wèn)題仍然是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)和考量因素。選擇新的癌癥靶點(diǎn)，可以避免傳統(tǒng)靶點(diǎn)上因反復(fù)治療而出現(xiàn)的耐藥性。

此外，腫瘤異質(zhì)性也是癌癥治療中的一大挑戰(zhàn)。這種異質(zhì)性要求更為精準(zhǔn)的治療手段，可能需要不同的ADC或者XDC的設(shè)計(jì)來(lái)解決。通過(guò)改進(jìn)ADC藥物的旁觀者效應(yīng)，多靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物等方式，提升整體治療效果。

劉虎建議，仍在布局ADC藥物的企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇新穎或尚未廣泛開發(fā)的靶點(diǎn)。采用不同機(jī)制的藥物負(fù)載、探索ADC藥物與其他療法的聯(lián)合使用，以及用于治療非腫瘤疾病的ADC也是可以考慮的重要研發(fā)策略。

花海清提醒，面對(duì)ADC的火熱要保持理性，“歸根到底，你到底要解決什么問(wèn)題，是不是還有未滿足臨床需求，你的臨床路徑是什么，注冊(cè)路徑還有沒(méi)有？”

封面圖片來(lái)源：每日經(jīng)濟(jì)新聞 劉國(guó)梅 攝