每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

“如果把腫瘤早篩早診的研發(fā)比喻為登山比賽，一管血實(shí)現(xiàn)幾十種高發(fā)癌癥的早篩早診就是全球研究者攻堅(jiān)的‘珠穆朗瑪’。”

11月1日，諾輝健康董事長兼CEO朱葉青在中國泛癌種早篩早診隊(duì)列PANDA（Pan-cancer Early Detection in China）研究項(xiàng)目啟動(dòng)儀式上說道。

他還正式宣布公司將聯(lián)合北大醫(yī)學(xué)部，基于自有的STAR-seq技術(shù)平臺(tái)探索這一高峰，未來6年的預(yù)算超過2億元。

作為“國內(nèi)癌癥早篩第一股”，諾輝健康（HK06606，股價(jià)19.56港元，市值84.09億港元）以國內(nèi)首款獲批的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品聞名，但公司此次進(jìn)軍泛癌種早篩跳出了既有產(chǎn)品的尿檢基礎(chǔ)和單癌種篩查模式，需要面臨更大的技術(shù)和市場挑戰(zhàn)。

此前，已有多家國內(nèi)公司布局多癌種早篩，但由于甲基化檢測等核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利被Grail等國際公司持有，國產(chǎn)企業(yè)需要探索新的技術(shù)平臺(tái)，目前該類產(chǎn)品的商業(yè)模式還處于探索階段。

加入RNA維度用于泛癌種研究，預(yù)計(jì)耗時(shí)6年、投入超2億元

根據(jù)諾輝健康提供的資料，PANDA項(xiàng)目主要研究者由中國工程院院士喬杰擔(dān)任。項(xiàng)目將以北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部作為牽頭單位，聯(lián)合其附屬10家三甲醫(yī)院，通過大隊(duì)列人群研究以驗(yàn)證基于多組學(xué)分子標(biāo)志物的液體活檢泛癌種早篩早診技術(shù)，覆蓋包括肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌等超過20種中國高發(fā)癌癥，其中15種癌癥國際或國內(nèi)臨床指南尚無明確有效的篩查手段。

諾輝健康計(jì)劃6年完成PANDA項(xiàng)目，總投入預(yù)計(jì)超過2億元人民幣，納入5萬名受試者。研究計(jì)劃分為4個(gè)階段性研究：首期算法模型建立階段（PANDA-1）回顧性入組7500人；模型優(yōu)化定型階段（PANDA-2）回顧性入組5000人；模型獨(dú)立驗(yàn)證階段（PANDA-3）前瞻性入組1.75萬人；真實(shí)世界隊(duì)列研究階段（PANDA-4）入組2萬人。

從技術(shù)路徑看，諾輝健康的PANDA研究是通過對(duì)血漿游離DNA、RNA和蛋白質(zhì)的大規(guī)模鑒定，發(fā)現(xiàn)具備高診斷性能的癌癥診斷標(biāo)志物，結(jié)合大數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)，開發(fā)能夠早期診斷中國高發(fā)癌癥的檢測技術(shù)和算法。

但是，目前美國主流泛癌種的早篩早診研究集中在血漿游離DNA甲基化。

對(duì)于這兩種選擇，諾輝健康首席科學(xué)家陳一友進(jìn)行了解釋。他表示，過去，行業(yè)通過DNA片段組學(xué)和甲基化結(jié)合，主要是用于癌癥的早篩；但泛癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)難度非常大，因?yàn)榉喊┓N早篩需要同時(shí)準(zhǔn)確作出細(xì)胞性質(zhì)和組織來源兩項(xiàng)判斷，但所能利用的生物學(xué)信號(hào)卻比其他類型的檢測更加微弱。諾輝健康泛癌種早篩產(chǎn)品此次選擇了游離RNA（即cfRNA）作為生物標(biāo)志物。cfRNA是一種容易被忽略的生物標(biāo)志物，但它的信號(hào)豐度和信號(hào)維度都相對(duì)較高，是非常重要的腫瘤信號(hào)來源。在傳統(tǒng)的認(rèn)知中，RNA片段被認(rèn)為是不穩(wěn)定的，從而在臨床端的應(yīng)用和開發(fā)進(jìn)展也相對(duì)緩慢。但新冠疫苗的實(shí)踐證實(shí)，在適當(dāng)?shù)谋４姝h(huán)境中，RNA片段的穩(wěn)定性很高。

陳一友表示，目前DNA片段組學(xué)、甲基化檢測、突變片段組學(xué)的核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利都掌握在Grail、Exact Sciences和Guardant Health等國際大公司手里，如果國內(nèi)公司要走自有國際知識(shí)產(chǎn)權(quán)的道路，必須要開拓一個(gè)新維度。諾輝健康自建的STAR-seq技術(shù)平臺(tái)，將游離DNA和RNA混合建庫，通過單次測序反應(yīng)，同時(shí)檢測樣本中的DNA和RNA信號(hào)，并由算法區(qū)分信號(hào)來源，提高泛癌種早篩的檢測能力。

而據(jù)諾輝健康方面資料，PANDA研究項(xiàng)目是全球首個(gè)覆蓋DNA、RNA和蛋白質(zhì)全維度以實(shí)現(xiàn)液體活檢泛癌種篩查和早期診斷的突破式創(chuàng)新。

泛癌種早篩商業(yè)模式仍在探索階段，國內(nèi)多家企業(yè)已有布局

喬杰表示，PANDA研究項(xiàng)目需要先通過回顧性研究去確定20種腫瘤的特點(diǎn)，再通過前瞻性研究做驗(yàn)證、建立相對(duì)精準(zhǔn)的模型，之后再擴(kuò)大樣本量讓模型更加精準(zhǔn)，所以集中北大醫(yī)學(xué)集體的力量非常重要。

朱葉青表示，某些癌癥的臨床診療方案相對(duì)比較完善，為腫瘤的早期篩查提供了很好的支撐，而且單一腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)人群往往具有特定屬性，為產(chǎn)品的商業(yè)化帶來了很大的便捷性，多癌種或泛癌種篩查的積極探索是諾輝健康的中長期戰(zhàn)略重心。

目前，泛癌種篩查還處于探索階段，需要經(jīng)歷從建立模型，真實(shí)世界驗(yàn)證到產(chǎn)品注冊(cè)、商業(yè)化的過程，但其適用人群等信息還需要在研究中進(jìn)一步確定。

值得注意的是，目前國內(nèi)外已有多家公司布局多癌種早篩，并且推出了相關(guān)產(chǎn)品。

2021年6月，Grail開發(fā)的Galleri在美國市場上市。根據(jù)Grail的描述，通過醫(yī)生處方的方式，Galleri用于50歲以上無癥狀人群的癌癥篩查。作為現(xiàn)有單癌篩查方法的補(bǔ)充手段，在此前的觀察性研究中，該產(chǎn)品基于檢測血液中的cfDNA甲基化，其一次抽血可以檢測出50多種癌癥。

今年6月23日，腫瘤基因檢測企業(yè)和瑞基因宣布推出多癌種早篩產(chǎn)品“全思寧”，可一次篩查肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌6大中國高危高發(fā)癌癥。

今年5月，燃石醫(yī)學(xué)宣布，公司自主研發(fā)的OverC多癌種早檢試劑盒獲得歐盟CE體外診斷試劑注冊(cè)許可資質(zhì)。該款產(chǎn)品基于燃石醫(yī)學(xué)ELSA-seq多癌種早檢技術(shù)，進(jìn)行細(xì)胞游離DNA（cfDNA）中腫瘤相關(guān)的DNA甲基化區(qū)塊修飾模式及水平的體外定性檢測，適用于年齡40周歲（含）至75周歲（不含）的人群進(jìn)行肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和食管癌的早期檢測。該產(chǎn)品可在中美兩地同時(shí)生產(chǎn)。

相比業(yè)內(nèi)Grail等國際公司對(duì)泛癌種早篩的布局，諾輝健康的進(jìn)度稍顯落后，但朱葉青對(duì)公司泛癌種早篩的未來充滿信心，他認(rèn)為國內(nèi)外有不同的公司在做多癌癥早篩的研究，但目前大家都還在探索階段，公司可能部分落后，但現(xiàn)在還不能確定最終的競爭格局。

“比起國外的公司，國內(nèi)公司的研發(fā)優(yōu)勢體現(xiàn)在人力資源更多，臨床試驗(yàn)成本更低，集體精神更突出，在中國做研發(fā)壓力要小很多。從這個(gè)角度講，哪怕我們起步稍微晚一點(diǎn)，我們也有可能實(shí)現(xiàn)彎道超車。”朱葉青說。

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