“我整天都惴惴不安。那天晚些時(shí)候我做了一個(gè)細(xì)胞切片檢查，醫(yī)生將內(nèi)窺鏡放進(jìn)我的喉嚨，經(jīng)胃抵達(dá)腸道。他用針穿刺我的胰腺，從腫瘤上取下一些細(xì)胞……”喬布斯曾經(jīng)如此回憶自己痛苦的抗癌經(jīng)歷，而他所述的正是基因測(cè)序進(jìn)行“個(gè)性化治療”的組織活檢過程，顯然，組織活檢本身是極其痛苦的。

據(jù)了解，組織活檢一直以來都是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，組織活檢的不足之處也越來越明顯，而液態(tài)活檢的逐漸成熟讓更多患者看到了減輕痛苦和更加精準(zhǔn)診斷的曙光。

目前，作為腫瘤治療的入口級(jí)應(yīng)用，在針對(duì)腫瘤疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，液態(tài)活檢開始成為一個(gè)爆發(fā)點(diǎn)。據(jù)了解，所謂液態(tài)活檢是通過非侵入性的取樣方式獲得腫瘤信息，輔助癌癥的精準(zhǔn)診治，是精準(zhǔn)醫(yī)療必不可少的重要診斷技術(shù)。

近日，筆者與麗珠集團(tuán)(000513.SZ、01513.HK)旗下負(fù)責(zé)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療診斷業(yè)務(wù)的子公司珠海麗珠圣美醫(yī)療診斷技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱麗珠圣美）的專家深入交流發(fā)現(xiàn)，麗珠圣美的LiquidBiopsy?是目前全球唯一實(shí)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC直接測(cè)序的技術(shù)平臺(tái)，可以在同一份血樣中獲得CTC、ctDNA和白細(xì)胞三份樣本并同時(shí)進(jìn)行測(cè)序分析，完全打破了CTC和ctDNA兩大技術(shù)之間的隔閡。

更值得關(guān)注的是，作為已在單抗藥物研發(fā)深耕多年的麗珠集團(tuán)，可就此在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域擁有“診斷+治療”（液態(tài)活檢+單抗）的完善布局，而液態(tài)活檢正是其萬丈高樓平地起的第一步。

液態(tài)活檢：正趕超傳統(tǒng)活檢

數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2015年約有430萬人確診癌癥，另外280萬人因癌癥去世。即每天都會(huì)有1.2萬人確診患癌，及7500名病人因患癌死亡。男性最易患上的癌癥包括肺癌、胃癌等，而在女性中，乳癌占全部癌癥個(gè)案約15%。癌癥給患者以及家庭帶來巨大痛苦，其治療過程也備受煎熬。如果能夠提前發(fā)現(xiàn)病變基因，精準(zhǔn)醫(yī)治，不但能使患者減少病痛增加生存幾率，對(duì)醫(yī)學(xué)界而言也是重大突破。在國(guó)家積極推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下，同時(shí)資本涌入，腫瘤領(lǐng)域的診斷和治療研發(fā)有望再度迎來突破。

據(jù)了解，此前組織活檢一直以來都是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，組織活檢的不足之處也越來越明顯：需要進(jìn)行手術(shù)或活檢等有創(chuàng)的方式獲取組織，并且不能多次實(shí)時(shí)取樣，導(dǎo)致無法對(duì)腫瘤進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。而液態(tài)活檢技術(shù)則只需抽取幾毫升血液，安全無創(chuàng)，可重復(fù)多次檢測(cè)，與影像學(xué)、血清學(xué)相比，可更敏感地發(fā)現(xiàn)腫瘤的變化，有助于更及時(shí)評(píng)估治療效果、制定最佳治療方案。

“以前作為腫瘤診斷的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)是做組織活檢，比如你得了肺癌，在肺部就切一塊組織，你得了肝癌，就在肝部切一塊組織進(jìn)行檢測(cè)，但是這種標(biāo)本的獲取往往是一次性的，反復(fù)穿刺做活檢開刀，是不可能的?！丙愔槭ッ揽偨?jīng)理石劍峰表示，精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)就是精準(zhǔn)診斷，然后才可能進(jìn)行個(gè)性化的治療，而液態(tài)活檢正是可以打破組織活檢無法持續(xù)檢測(cè)的弊端。

目前，尚無方法可以徹底治愈腫瘤疾病，同時(shí)腫瘤疾病在治療過程中還會(huì)不斷變化，它的這一“頑皮”的特性導(dǎo)致需要對(duì)其進(jìn)行持續(xù)性監(jiān)測(cè)?！霸谥委熯^程中，腫瘤一直在變，今年你采用的是一個(gè)治療方案，然而明年你可能就需要另外一種治療方案，在這個(gè)過程中間需要能對(duì)腫瘤進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)的有力手段，而液態(tài)活檢就是對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行連續(xù)的、動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)。”

如今，隨著科技的發(fā)展，通過抽取少量血液來分析腫瘤信息的液態(tài)活檢已經(jīng)逐漸具有趕超傳統(tǒng)活檢的趨勢(shì)。本質(zhì)上，液態(tài)活檢是分子診斷在樣本來源上的延伸，是分子診斷市場(chǎng)容量的擴(kuò)容，是實(shí)現(xiàn)為患者做出更好診斷服務(wù)的切入點(diǎn)。

在2015 年，液態(tài)活檢更是被權(quán)威科技媒體《麻省理工評(píng)論》評(píng)為十大科技突破。正是基于液態(tài)活檢這一市場(chǎng)的巨大前景，麗珠集團(tuán)從2015年開始，在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域不斷“跑馬圈地”。

在2015年投資了美國(guó)Cynvenio公司，開始涉足液態(tài)活檢領(lǐng)域。Cynvenio是一家專注于腫瘤液態(tài)活檢的美國(guó)公司，其技術(shù)創(chuàng)始人是2000年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 Dr.Alan J Heeger教授，旗下液態(tài)活檢技術(shù)平臺(tái)LiquidBiopsy?可為病人提供無創(chuàng)、全面的腫瘤基因檢測(cè)服務(wù)。

2016年3月，麗珠集團(tuán)積極布局精準(zhǔn)醫(yī)療的決心再次凸顯，旗下麗珠試劑股份有限公司與Cynvenio公司合資成立麗珠圣美，注冊(cè)資本為1.03億元人民幣，麗珠試劑公司占注冊(cè)資本的60%。麗珠圣美成立之后，將負(fù)責(zé)LiquidBiopsy?相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)、中國(guó)市場(chǎng)IVD（體外診斷）產(chǎn)品的報(bào)批以及市場(chǎng)銷售推廣。

而為了形成產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢(shì)，麗珠集團(tuán)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的布局還在不斷擴(kuò)展。2016年12月1日，麗珠集團(tuán)與多方共同出資設(shè)立了一家基因檢測(cè)公司。麗珠集團(tuán)方面指出，設(shè)立基因檢測(cè)公司將進(jìn)一步完善公司在精準(zhǔn)診斷領(lǐng)域的布局，在已設(shè)立珠海麗珠圣美醫(yī)療診斷技術(shù)有限公司的基礎(chǔ)上，搭建起精準(zhǔn)醫(yī)療臨床應(yīng)用的市場(chǎng)拓展平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)從精準(zhǔn)診斷相關(guān)設(shè)備與試劑的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，延伸至精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的檢測(cè)服務(wù)業(yè)務(wù)，從而有效地形成產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)領(lǐng)先要“起高樓”

資料顯示，目前液體活檢技術(shù)的兩個(gè)主要方向?yàn)镃TC和ctDNA，且二者均已逐步應(yīng)用于臨床，但目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)公司都集中在單個(gè)領(lǐng)域。

“CTC是2004年強(qiáng)生公司開創(chuàng)的液態(tài)檢測(cè)的一個(gè)新的理念，通過檢測(cè)血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量，來監(jiān)測(cè)腫瘤病人的預(yù)后情況；另外一個(gè)是ctDNA，這是腫瘤細(xì)胞釋放到血液當(dāng)中的DNA碎片，通過這樣的方式來對(duì)腫瘤進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)?！丙愔槭ッ姥邪l(fā)總監(jiān)唐東江博士表示，現(xiàn)在最大的問題是，不管是CTC還是ctDNA都只是帶了一部分的腫瘤信息，各自都不是特別的完善，嚴(yán)格意義上來講，液態(tài)活檢既需要CTC也需要ctDNA。但就現(xiàn)狀而言，目前市場(chǎng)上的液態(tài)活檢企業(yè)在CTC和ctDNA領(lǐng)域都是各自為戰(zhàn)，涇渭分明。

由美國(guó)強(qiáng)生公司開發(fā)的CellSearch是計(jì)數(shù)分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的開創(chuàng)性產(chǎn)品，它是全球第一個(gè)也是唯一經(jīng)過FDA（2004年獲批）和CFDA（2012年獲批）批準(zhǔn)用于惡性腫瘤疾病管理的檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的商業(yè)化產(chǎn)品。但CellSearch系統(tǒng)推出市場(chǎng)后沒能持續(xù)進(jìn)行技術(shù)平臺(tái)的改進(jìn)或優(yōu)化，功能仍停留在對(duì)腫瘤細(xì)胞的“數(shù)數(shù)”。

“任何檢測(cè)都有一個(gè)靈敏度的問題，如果干擾的背景細(xì)胞太多了，那你就根本做不到分子檢測(cè)?，F(xiàn)在麗珠圣美的優(yōu)勢(shì)就是在把非目標(biāo)細(xì)胞降到最低，一毫升血液里面只有幾十個(gè)非目標(biāo)細(xì)胞?！碧茤|江說，麗珠圣美LiquidBiopsy? 系統(tǒng)富集分離的CTC可以直接進(jìn)行測(cè)序，無需切割單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。

據(jù)了解，麗珠圣美目前技術(shù)優(yōu)勢(shì)的體現(xiàn)正是在CTC和ctDNA的融合上，可以在同一份血樣中獲得CTC、ctDNA和白細(xì)胞三份樣本并同時(shí)進(jìn)行測(cè)序分析，完全打破了CTC和ctDNA兩大技術(shù)之間的隔閡。

麗珠圣美方面介紹，其可以為臨床提供最全面的腫瘤液態(tài)活檢整體解決方案。石劍峰表示：“我們產(chǎn)品是可以直接拿到醫(yī)院去做臨床應(yīng)用的。尤其是做過CTC一段時(shí)間的醫(yī)院，你找他們肯定就會(huì)問兩句話，你們是不是光數(shù)數(shù)？你能做分子檢測(cè)嗎？只要這兩個(gè)問題你講清楚了他們都是會(huì)歡迎的，他們認(rèn)為這就是我們想要的東西，最終在這個(gè)里面靠的還是麗珠圣美的技術(shù)?！?/p>

“我們是真正把這堵墻給打破了，我們可以把兩者給融合在一起，給臨床醫(yī)生更多的信息幫助他們更好的了解腫瘤的發(fā)展和變化?！笔瘎Ψ逭f，更重要的在于，麗珠圣美依靠這一技術(shù)領(lǐng)先的同時(shí)正在“起高樓”，搭建起一道無法逾越的壁壘。

“我們今天推出不僅僅只是一個(gè)設(shè)備，我們推出的是一整套解決方案。你非但要把細(xì)胞拿出來，你還要有能力幫他把二代測(cè)序接上去，把所有需要檢測(cè)的項(xiàng)目和應(yīng)用都做上去，這并不是想象的那么容易；商務(wù)上，我們有一個(gè)龐大的腫瘤處方藥銷售團(tuán)隊(duì)，我們的項(xiàng)目一旦推到臨床，其接受度是一定超過其他公司的?！?/p>

石劍峰把未來麗珠圣美的液態(tài)活檢市場(chǎng)拓展形容為“起高樓”：液態(tài)活檢就是一塊空地，現(xiàn)在跑馬圈地，可能明天打個(gè)樁，后天就開始蓋樓，一層就是乳腺癌，二層就是結(jié)直腸癌，三層又變成肺癌，四層可能變其他癌癥，而且每個(gè)癌癥都有不同時(shí)期的應(yīng)用，每個(gè)應(yīng)用就是一個(gè)房間，等你把這些應(yīng)用都落地之后，“高樓”就建起來了。

有分析指出，未來液態(tài)活檢公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力=研發(fā)能力+臨床樣本數(shù)據(jù)+渠道占有，而這些麗珠圣美每一個(gè)都資源豐富。未來，液態(tài)活檢的市場(chǎng)地位將迅速提升，多家公司將共享千億市場(chǎng)份額。

“液態(tài)活檢+單抗”=1+1>2

在液態(tài)活檢這一精準(zhǔn)醫(yī)療診斷部分之外的單抗藥物領(lǐng)域，麗珠集團(tuán)可謂是早已深耕布局多年。單抗作為其未來發(fā)展的重點(diǎn)方向，麗珠集團(tuán)旗下珠海市麗珠單抗生物技術(shù)有限公司的生物藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)從2010年開始組建并啟動(dòng)項(xiàng)目研發(fā)，引進(jìn)了國(guó)內(nèi)外的生物藥專家。目前麗珠單抗公司在研項(xiàng)目10個(gè)，7個(gè)為創(chuàng)新藥，且各項(xiàng)目均進(jìn)展順利。

注射用重組人源化抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，目前已完成Ⅰ期臨床，并已取得Ⅱ/Ⅲ期臨床批件，公司正積極推進(jìn)臨床工作；注射用重組人絨促性素也于近日取得臨床批件，預(yù)計(jì)明年年底完成大部分的III期臨床。另外，經(jīng)查詢國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)獲悉，麗珠單抗公司提交的重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液和重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液兩項(xiàng)目均已順利通過CDE的技術(shù)審評(píng)，并已制證發(fā)件，。在麗珠單抗公司的研發(fā)計(jì)劃當(dāng)中，未來每年都會(huì)有1-2個(gè)在研項(xiàng)目申報(bào)臨床，其中，PD-1計(jì)劃在今年年底或明年年初同時(shí)進(jìn)行國(guó)內(nèi)外的申報(bào)。

麗珠集團(tuán)在精準(zhǔn)醫(yī)療方面擁有“診斷+治療”（液體活檢+單抗）的完善布局，其1+1>2正逐步顯現(xiàn)。

“這幾年我們都在談生物制藥的靶向治療，現(xiàn)在所有腫瘤治療的主要方向都是靶向治療，這意味著首先要有靶，而這個(gè)靶就必須要從診斷開始，麗珠集團(tuán)有單抗藥物，目前藥物方面進(jìn)度可能會(huì)比我們檢驗(yàn)部分要慢一點(diǎn)，這樣的好處是，其實(shí)在這個(gè)過程中間，麗珠圣美已經(jīng)在發(fā)掘最適合我們單抗藥物的群體，甚至將來有一天我們可以把檢驗(yàn)和治療綁定在一起，比如你使用我們的藥物我們提供免費(fèi)的檢驗(yàn)，這對(duì)靶向用藥的病人來說是非常有吸引力。”在石劍峰看來，“診斷+藥物”的協(xié)同效應(yīng)在單抗藥物上市以后是非常明顯的。

目前，隨著各項(xiàng)支持政策不斷出臺(tái)，旗下精準(zhǔn)醫(yī)療各項(xiàng)目研發(fā)、生產(chǎn)、推廣穩(wěn)步推進(jìn)，麗珠集團(tuán)未來發(fā)展的又一廣闊空間正在打開。 文/楊琛