每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

每3秒，全球就會多1位癡呆患者，其中約60%~80%會被確診為阿爾茨海默?。ˋD）。而在中國，AD患者已經(jīng)超過1000萬人，醫(yī)療費用高達每年1.6萬億元。

提高AD早期就診率，抓住黃金干預時間窗，是業(yè)內(nèi)公認的AD診療策略。今年7月，復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團隊領銜，聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術研究院的馮建峰/程煒團隊，在Nature Human Behavior發(fā)表論文揭開了一種新生物標志物YWHAG的面紗。

9月6日上午，在由每日經(jīng)濟新聞主辦的2024 Inclusion·外灘大會見解論壇“AI醫(yī)藥革命：產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新之路”上，復旦大學類腦智能科學與技術研究院研究員程煒對相關研究進行了詳盡介紹。他表示，新型標志物的挖掘和早期識別離不開大數(shù)據(jù)和AI算法的助力，“一管血測AD”的時代已經(jīng)近了。

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大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖

作為一種連續(xù)發(fā)展長達10年~20年的老年疾病，阿爾茨海默病的早期干預是治療關鍵。根據(jù)2023年發(fā)表在Nature Human Behaviour的一項研究，如果在AD早期借助藥物或訓練調(diào)節(jié)既往病史、生活方式、身體指標等可控因素，可降低47%~72.6%的AD的發(fā)生。

但在國內(nèi)，AD患者的臨床早期就診率只有14%。程煒表示，這是因為AD起病隱匿，各階段生物學指標演化規(guī)律尚不清晰，早期風險識別模型的準確率與解釋性不足，導致AD的早期識別和預測非常困難，而這也在很大程度上影響了單抗藥物等AD治療藥物的療效。

因此，獲取AD患者的非臨床數(shù)據(jù)，構建早期風險識別模型，是AI輔助AD早期預防和診治的關鍵，其中大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖。

程煒介紹，目前，國內(nèi)外圍繞AD建立了大量的隊列數(shù)據(jù)庫。例如，英國的UK Biobank是一個涵蓋社區(qū)人群的大型數(shù)據(jù)庫，跟蹤了約50萬名35歲~50歲參與者近20年的生活方式和生化指標；美國的All of Us則囊括了約100萬名社區(qū)成員，通過結合體檢機構和臨床樣本的數(shù)據(jù)，構建了一個龐大的美國人群健康隊列。

參照國外的研究，中國也在衰老和癡呆社區(qū)隊列上進行了大量投入。目前，由復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授領導的科技創(chuàng)新2030——“腦科學與類腦研究”重大項目，已經(jīng)依托華山醫(yī)院在全國范圍內(nèi)建立了社區(qū)腦健康衰老隊列（head隊列），旨在在中國不同地區(qū)招募2萬名參與者，通過長期隨訪進行縱向研究，描繪個體從健康狀態(tài)逐漸發(fā)展到癡呆癥狀的全過程。

此外，AI算法在老年腦疾病智能診療、推動老年健康領域取得了顯著進展。例如，結合AI算法和醫(yī)院病例數(shù)據(jù)，可以實現(xiàn)對患者復發(fā)的有效預測；通過多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合，應用深度學習算法，可以對不同AD亞型做出精準預測，精度超過臨床專家。

YWHAG可作為AD早期診斷、預警指標

“有了大數(shù)據(jù)，也有了AI算法，我們做的就是通過它們發(fā)現(xiàn)AD診斷新型標志物。”程煒表示，AD從無癥狀期發(fā)展到有癥狀期大約需要20年，而腦脊液生物標志物在AD病程中最先發(fā)生變化，因此團隊的首個研究工作是聚焦大規(guī)模人群的腦脊液蛋白質組數(shù)據(jù)，并基于這些數(shù)據(jù)開發(fā)出一種生成分析算法，識別與AD相關的蛋白質。

在這一過程中，團隊從數(shù)千種腦脊液蛋白質中篩選出多個與AD顯著相關的生物標志物，發(fā)現(xiàn)YWHAG、SMOC1、PIGR與TMOD2是AD診斷最重要的蛋白。根據(jù)四個蛋白構建的AI模型，四個蛋白在AUC（此值越接近1，模型的診斷能力越好）上達到0.987的高準確度，超過了傳統(tǒng)的Aβ42生物標志物；即便只使用YWHAG單個蛋白，也能實現(xiàn)0.97的準確率。

為了驗證該模型的泛化能力，研究者還將其應用到尸檢病理隊列和獨立外部隊列中，發(fā)現(xiàn)上述蛋白仍能以高AUC值準確判斷個體是否患有AD，其中YWHAG在尸檢病理隊列和獨立外部隊列中診斷AUC達0.83和0.93，并且YWHAG能夠預測從認知正常向前驅期AD的轉化，以及從MCI（輕度認知障礙）向AD癡呆的轉化，與AD核心病理標志物以及認知能力下降密切相關。

除了診斷，這些蛋白是否可用于AD預警呢？程煒所在的研究團隊還從臨床角度考察了這些蛋白質的縱向預測能力，即通過基線時蛋白質水平的高低將人群分為兩組，可觀察到高水平組隨著時間推移，發(fā)病人群逐漸增加，從而證明了這些蛋白質可作為早期預警指標。另外，研究還探討了這些蛋白質與β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等AD經(jīng)典病理標志物的關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)它們高度相關。

基線與隨訪 圖片來源：演講者供圖

血液檢測能提前15年預警AD風險

“不過，這些新的生物標志物和此前的生物標志物的性能差不多，更重要的還是要看它們能不能在血液中被檢測出來。”程煒說。

目前，AD早期診斷可以通過腦脊液檢測或PET（正電子發(fā)射斷層成像）測量進行，但前者是有創(chuàng)檢測，后者相當昂貴。因此，程煒的團隊將研究對象從腦脊液蛋白質組轉到血液蛋白質組，希望找到公眾更容易接受的檢測方式。

好消息是，研究團隊基于11種血液蛋白構建的AD風險預警模型，AUC達到0.85左右；生存分析表明GFAP、NEFL、GDF15等蛋白與各種癡呆發(fā)病相關，且這些蛋白質在AD患者發(fā)病前15年就已表現(xiàn)出顯著差異。而且，GFAP這一蛋白質還顯示出特異性，僅對AD有預測價值。

基于此，研究團隊構建了基于機器學習的預測模型，通過效果值方法對蛋白質的重要性進行排序，結果與臨床發(fā)現(xiàn)高度一致。最終，團隊構建的預測模型能夠提前15年預測AD發(fā)病風險，對于AD的蛋白組合，聯(lián)合模型AUC可以達到0.854，對于癡呆AUC可以達到0.841，為社區(qū)篩查提供了潛在可能。

但程煒指出，蛋白質的檢測成本仍然比較昂貴，為了使模型更便于推廣，團隊基于UK Biobank的50萬人縱向隨訪數(shù)據(jù)，繪制了AD臨床診斷前15年多維度表型的變化軌跡，并基于顯著變化的指標構建了簡易的AD預測模型，該模型僅依賴于血漿GFAP與簡便的人口學特征，AUC就可以達到0.872。

“其實除了AD，我們還希望將模型推廣到其他老年疾病的風險預警。”程煒透露，目前團隊還構建了基于血液蛋白組學的多疾病早期預測模型、基于神經(jīng)網(wǎng)絡的蛋白風險預測模型，他認為未來通過數(shù)字化平臺和大模型框架，可以實現(xiàn)更多社區(qū)人群、更多疾病的早期預警和干預。

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