每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 梁梟    

今年28歲的達明（化名）一直有減肥的愿望。2022年6月，達明從朋友口中聽說了減肥“神藥”——司美格魯肽。

在大洋彼岸，司美格魯肽的減重效果早已人盡皆知，就連馬斯克也在推特上分享了自己借助Wegovy（司美格魯肽商品名）一個月減重9公斤的經(jīng)歷。

可以“躺瘦”、月瘦十幾斤??這款原本用于2類糖尿病患者的降糖藥，在中國以“減肥藥”的面目火了起來。對于15歲開始體重就沒下過200斤的達明來說，司美格魯肽確實很有吸引力。

2021年6月，司美格魯肽肥胖適應癥在美國獲批

圖片來源：FDA官網(wǎng)截圖

2024年6月25日，司美格魯肽的肥胖適應癥在國內(nèi)獲批。不過，在這之前，國內(nèi)的使用者們早已通過各種方式拿到了這款藥物（此前《每日經(jīng)濟新聞》曾刊發(fā)題為《“每周扎一針，月瘦20斤”？CDE還未放行！GLP-1類降糖藥卻已成減肥者的“地下寵兒”》的報道）。

與很多實際并不“肥胖”卻“濫用”司美格魯肽的人不同，達明的身體質量指數(shù)（BMI）在30以上，屬于肥胖人群。但是，他還沒來得及為自己20多斤的減重成績慶功，甲狀腺癌就找上門來。在采訪中，一提到減肥“神藥”和它可能的副作用，自稱樂觀的達明變得非常敏感，“樂觀都是假裝的”“如果有時光機，我肯定不會用司美格魯肽，也不會用任何減肥藥”。

我的癌癥與減肥“神藥”有關嗎？

2023年8月，達明照例接受單位安排的年度體檢。接受彩超檢查時，醫(yī)生“咦”了一聲。隨后，他被告知甲狀腺長了一個“不太好”的結節(jié)，惡性可能性較大。

當時，達明的腦子有點懵。家里沒有人得過甲狀腺癌，也沒有其他癌癥病史，自己當時才27歲，怎么會中招呢？而且，自己在獲得司美格魯肽前的甲狀腺檢查中，這個結節(jié)的體積只有0.2cm×0.2cm，顯示為良性，為什么過了4個月，結節(jié)就增大到0.5cm×0.5cm，而且變成了惡性的呢？

6月25日，司美格魯肽的減肥適應癥在國內(nèi)獲批。這距離達明做完甲狀腺切除手術已有近1年時間，但他心底仍藏著一個問題：自己確診甲狀腺腫瘤到底與使用司美格魯肽有無關系？

一方面，達明確診的甲狀腺乳頭狀癌的惡性程度比較低，良性結節(jié)發(fā)展成甲狀腺乳頭狀癌大概需要數(shù)年甚至更長時間，而從兩張診斷單看，達明的結節(jié)從良性發(fā)展到惡性只用了4個月。

另一方面，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）作為肥胖適應癥的最早批準者，其官網(wǎng)顯示W(wǎng)egovy的處方信息包含一個黑框警告，以告知醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者甲狀腺C細胞（髓樣細胞）腫瘤的潛在風險。去年下半年，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布評估結果，確認GLP-1RA（胰高糖素樣肽-1受體激動劑）與甲狀腺癌之間無因果關系后，該黑框警告仍被保留至今。

司美格魯肽常見的副作用（side effects）和黑框警告（boxed warning）

圖片來源：FDA官網(wǎng)截圖

記者了解到，此前國內(nèi)沒有批準司美格魯肽的減重適應癥，醫(yī)生得到的相關信息非常有限，無法將其與甲狀腺癌風險直接關聯(lián)。

對此，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任伍學焱接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪表示，自己還沒有在臨床上觀察到類似達明的案例，但在缺乏相關臨床試驗的基礎上，既不能排除也不能確定達明的甲狀腺癌與使用司美格魯肽有關。“就好像他同時在喝水，同時在吃飯，不能說和吃飯或喝水有關系。”

伍學焱表示，甲狀腺結節(jié)非常常見。99%的甲狀腺結節(jié)都是良性的，在不到1%的甲狀腺結節(jié)是惡性的當中，95%以上是乳頭狀癌，是一種惰性的癌，無論患者是否使用司美格魯肽，甲狀腺結節(jié)的數(shù)量和大小都在變化之中。甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺C細胞，可能受到GLP-1類制劑的影響，在進一步深入觀察證實之前，需要以審慎的態(tài)度對待。

副作用未明確，超適應癥用藥仍需警惕

從時間線看，達明是在單位體檢的3個月前開始使用司美格魯肽。接下來一個多月，他按照醫(yī)生囑咐的劑量，每周注射司美格魯肽0.25ml。達明的體重減少了20多斤，效果遠遠超過臨床試驗中“12周減重6%”“68周減重17%至18%”的數(shù)據(jù)。

其實，達明用藥期間也有間斷。之所以沒像其他使用者一樣連續(xù)用藥，是因為他發(fā)現(xiàn)“躺瘦”并沒有那么舒服。達明說，因為失去饑餓感，自己經(jīng)常忘記吃飯導致身體虛弱，而如果回歸三餐飲食，又很容易惡心嘔吐。另外，間歇性的偏頭痛也影響了自己的工作狀態(tài)。

實際上，這正是被寫進GLP-1藥物說明書的最常見不良反應（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降、消化不良等胃腸道副反應）。除了這些，根據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者統(tǒng)計，目前司美格魯肽已被證實的副作用涉及胃癱、腸癱、腸梗阻等胃腸道疾病，營養(yǎng)不良或疲勞綜合征，未被證實的潛在關聯(lián)疾病包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌（MTC）等。

另外，5月22日發(fā)表在《Nature》子刊《國際陽痿研究雜志》上的一篇研究還顯示，服用司美格魯肽的非糖尿病男性更容易出現(xiàn)勃起功能障礙。

伍學焱對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，業(yè)內(nèi)對藥物的認識往往滯后于臨床實踐，目前大家對司美格魯肽的認識不足，一些嚴重的不良反應可能需要時間驗證。例如，葛蘭素史克糖尿病藥物“文迪雅”于1999年獲批上市，在上市近10年后才因會使患心臟病的可能性增加28%～39%而退市。

因此，盡管司美格魯肽的適應證在不斷擴展，但對于法定批準適應癥證以外的減肥人群，司美格魯肽的開方需要格外慎重。伍學焱表示，自己不提倡適應癥外的用藥。很多病人在剛開始用的時候信誓旦旦地表示“風險自擔”，但如果患者在用藥過程中出現(xiàn)了嚴重副作用甚至猝死，并認為疾病與用藥有關。這時無論疾病是否與用藥有關，因為醫(yī)生開方屬于超適應癥且不屬于“同情用藥”的范疇，醫(yī)生和醫(yī)院可能會陷入法律糾紛。

另外，醫(yī)生在開藥過程中充分告知患者藥物的副作用以及禁忌事項也非常重要。達明記得，醫(yī)生在開具司美格魯肽的同時還給自己開具了中藥協(xié)助減肥。但實際上，根據(jù)FDA官網(wǎng)，司美格魯肽不應與用于減肥的草藥產(chǎn)品（herbal products）聯(lián)合使用。

圖片來源：FDA官網(wǎng)截圖

逃不過減肥反彈，有研究稱停藥后體重反彈2/3

當前，肥胖人群數(shù)量正在變多。據(jù)世界肥胖聯(lián)合會（World Obesity Federation）3月4日發(fā)布的報告預測，如果各國政府未能采取有效的遏制或預防措施，到2035年，全球超重或肥胖問題帶來的經(jīng)濟代價將達到4.32萬億美元，相當于全球生產(chǎn)總值的3%。

在這一背景下，司美格魯肽爆火不難理解。2023年，諾和諾德這款明星產(chǎn)品的銷售額達到1458.11億丹麥克朗（約合212.01億美元），同比增長88.78%，占總營收的62.78%。其中，Wegovy的收入為313.43億丹麥克朗，約合45.57億美元，同比增長407%。

不過，有研究顯示，在停用司美格魯肽后，使用者體重容易出現(xiàn)反彈。2022年4月，一篇發(fā)表在《糖尿病、肥胖和新陳代謝》雜志上的研究表明，停止使用Wegovy、Ozempic等司美格魯肽藥物后，使用一年后減掉的三分之二體重又會長回來。

2024年2月19日，哥本哈根大學的研究人員在《柳葉刀》旗下期刊eClinicalMedicine上發(fā)表的一篇論文亦顯示，GLP-1類減肥藥物使用者停藥后的一年內(nèi)，之前減掉的體重通常會恢復超過三分之二，但在使用GLP-1類減肥藥物治療期間進行運動的人，在停藥后沒有發(fā)生同樣的體重反彈傾向。

這些研究表明，雖然司美格魯肽在減重方面具有顯著效果，但體重管理仍需要綜合考慮藥物治療以外的因素。

目前，達明的體重已經(jīng)反彈回200斤。術后休養(yǎng)半年后，他決定回歸到“少吃多動”的減肥策略，也承認了自己之前多次減肥失敗的主要原因是沒有認識到肥胖對健康的危害、不夠自律，而這可能是還有很多人選擇通過司美格魯肽減肥的原因。

“我現(xiàn)在的生活沒什么變化，有時候會忘記自己是得過癌癥的人。但如果家人想用司美格魯肽，我肯定不會贊同。”達明告訴記者，如果有時光機，自己肯定不會用司美格魯肽，也不會用任何減肥藥。

無法增肌也不快樂，減肥太快當心這些后果

今年3月，Wegovy的新適應癥再被FDA批準，可用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風的風險。與此同時，非酒精性脂肪肝炎（NASH）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森）、多囊卵巢綜合征（PCOS）等更多適應癥還在臨床試驗觀察中。

對此，伍學焱并不感到意外。他告訴記者，現(xiàn)代人的很多疾病都是與肥胖相關，這些適應癥證大部分與肥胖相關。例如非酒精性脂肪肝的病人，肝臟和肥鵝肝一樣因脂肪而變大，肥胖是由脂肪在皮下和內(nèi)臟堆積形成，肥胖人群的脂肪在全身所有器官中都有堆積，當然也包括脂肪處理的中央工廠——肝臟。

伍學焱認為，除了會導致“切胃”等外科手術量減少，司美格魯肽在減肥方面的應用可能會影響多個行業(yè)，比如引發(fā)人們飲食和運動習慣的改變，家用呼吸機（肥胖人群更容易發(fā)生睡眠呼吸暫停）的銷量也可能下滑。

那么，司美格魯肽能徹底消除人們的肥胖焦慮嗎？

“成績好是我們想追求的結果，但幫孩子寫作業(yè)和輔導孩子做作業(yè)，孩子的收獲肯定是不同的。”伍學焱打了個形象的比喻，用減肥藥減肥好比替孩子寫作業(yè)，但運動減肥就好比輔導孩子做作業(yè)，在運動過程中，肥肉轉換為肌肉，體重不一定很快下降，但可以加快血液循環(huán)、增強心肺功能，刺激人體內(nèi)部產(chǎn)生生長激素和內(nèi)啡肽，從而愉悅心情、增強免疫系統(tǒng)。

相反，減肥藥減肥不僅不會“增肌”，還會導致使用者肌肉容積下降、皮膚松弛，甚至導致皮膚暗沉。

“現(xiàn)在很多人都在減重，但其實中國人在分別時常說‘保重’。”伍學焱提醒道，減肥太快對身體是不利的，人體脂肪像洞庭湖一樣，起到“緩沖長江水位”的作用。例如，脂多糖是革蘭氏陰性菌死亡之后的細菌產(chǎn)生的一種毒素，它就能夠通過腸道進入人體血液，一般情況下脂肪會捕捉并稀釋它。但如果一個人減肥過快（月減掉四五斤以上），那么脂肪中儲備的有害物質就會釋放出來，超越人體處理上限，就會對心臟、肝臟、腎臟甚至其他器官產(chǎn)生意想不到的傷害。

“肥胖人群（肥胖）的一個重要原因就是吃得太多、吃得太好，能量過剩。比起推廣減肥藥，更應該提醒公眾，放松心情同時管住嘴、邁動腿。”伍學焱說。

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