每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

作為男性特有的惡性腫瘤，前列腺癌通常被認(rèn)為是一種發(fā)病進(jìn)展慢、早期癥狀不明顯的“懶癌”，并且由于前列腺癌的平均發(fā)病年齡較高，以至于一部分老年患者直到生命終結(jié)都不知道自己有前列腺癌。

但“懶癌”并不意味著可以放松警惕。事實(shí)上，正因?yàn)榍傲邢侔┰缙诎Y狀不明顯、早篩覆蓋率不足，加之發(fā)病處涉及私密部位導(dǎo)致不少男性產(chǎn)生“諱疾忌醫(yī)”的想法，多數(shù)患者在初診時(shí)其病情就已處于中晚期，嚴(yán)重拖累了我國(guó)前列腺癌患者的總體預(yù)后表現(xiàn)。

“前列腺癌是老百姓最容易忽視的疾病，也是最容易延誤診斷而耽誤治療的病種，我稱之為危及男性生命的頭號(hào)‘隱形殺手’。”南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科副主任醫(yī)師江偉凡在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)指出。

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前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)

江偉凡援引的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)是前列腺癌發(fā)病率及死亡率較低的國(guó)家之一，2015年全國(guó)發(fā)病率為10.23/10萬(wàn)，死亡率為4.36/10萬(wàn)，但需要警惕的是，近年來(lái)前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)，2020年中國(guó)前列腺癌發(fā)病率約15.6/10萬(wàn)人，新發(fā)病例超11萬(wàn)人，死亡人數(shù)超5萬(wàn)人。目前，前列腺癌在中國(guó)的發(fā)病率，已位居男性發(fā)病第6位。前列腺癌正逐步成為影響中國(guó)中老年男性健康的重要疾病。

江偉凡介紹，隨著年齡的增長(zhǎng)，50歲以上男性的前列腺癌發(fā)病率呈指數(shù)增加，70歲以上前列腺癌發(fā)病率已超過(guò)膀胱腫瘤位居男性泌尿生殖系腫瘤第1位。我國(guó)新診斷前列腺癌患者中位年齡為72歲，高峰年齡為75～79歲，而小于60歲前列腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低。正因?yàn)榍傲邢侔┌l(fā)病率與年齡密切相關(guān)，因此前列腺癌又有“退休癌”之稱。

根據(jù)前列腺癌的發(fā)展階段，主要分為局限性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。如果癌癥僅局限于前列腺癌區(qū)域，通常就將其稱之為局限性前列腺癌；而一旦發(fā)展到晚期，癌癥已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則稱為轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

值得注意的是，前列腺癌患者的生存時(shí)間與其臨床診斷時(shí)惡性腫瘤分期密切相關(guān)。如果早期發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的5年生存率幾乎可以達(dá)到100%；mCRPC是前列腺癌終末期，也是目前前列腺癌治療的難點(diǎn)，一旦病情發(fā)展到這一階段，許多患者就已經(jīng)喪失根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)；數(shù)據(jù)顯示，既往mCRPC患者中位生存時(shí)間不足3年。

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前列腺癌的這一特性也使得早期篩查和診斷的作用更為凸顯。江偉凡提醒稱，篩查與早期診斷對(duì)前列腺癌來(lái)說(shuō)是最重要的。我國(guó)對(duì)前列腺癌的篩查工作仍顯不足，距離前列腺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目標(biāo)還相去甚遠(yuǎn)。根據(jù)《前列腺癌篩查中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）》所披露的數(shù)據(jù)，大多數(shù)國(guó)家前列腺癌的5年生存率在80%以上，美國(guó)高達(dá)97.4%，但中國(guó)前列腺癌的5年生存率與美國(guó)差距明顯，只有69.2%，導(dǎo)致這種巨大差異的關(guān)鍵就在于早期篩查。

江偉凡介紹，在前列腺癌發(fā)展初期，其與良性前列腺增生癥狀類似或無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，一般可通過(guò)直腸指檢(DRE)或前列腺特異性抗原(PSA)篩查異常時(shí)發(fā)現(xiàn)。據(jù)悉，PSA是前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物，PSA篩查是首選的前列腺癌推薦篩查手段。但江偉凡也提醒稱，通常的腫瘤四項(xiàng)并不包括PSA，因而需要單獨(dú)開(kāi)單；另外，還需要注意的是，“PSA在正常范圍內(nèi)，也不能完全排除前列腺癌；PSA不在正常范圍內(nèi)，也不一定就是前列腺癌。”

如果高度懷疑是前列腺癌，還可以通過(guò)磁共振成像(MRI)檢查、核磁共振波譜學(xué)檢查進(jìn)行進(jìn)一步檢查：磁共振成像(MRI)檢查可以顯示前列腺包膜的完整性、腫瘤是否侵犯前列腺周圍組織及器官，也可以顯示盆腔淋巴結(jié)受侵犯的情況及骨轉(zhuǎn)移病灶，在臨床分期上有較重要的作用。核磁共振波譜學(xué)檢查是利用前列腺癌組織中枸櫞酸鹽、膽堿和肌酐的代謝與前列腺增生和正常組織中的差異而呈現(xiàn)出不同的波譜線，在前列腺癌診斷中具有一定價(jià)值。

“前列腺癌的最終確診則仍依賴于穿刺活檢組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。目前如果能夠采用先進(jìn)的彩超設(shè)備配合麻醉科，采用靜脈復(fù)合麻醉下實(shí)施的經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺活檢術(shù)，整個(gè)過(guò)程只需要15分鐘左右即可完成，相當(dāng)于無(wú)痛胃鏡，非常方便快捷；該項(xiàng)工作也得到了病理科的大力支持，采用快速石蠟切片，穿刺第二天就可以拿到病理報(bào)告。”江偉凡表示。

高危人群應(yīng)定期做PSA檢查和直腸指檢

目前，前列腺癌的病因尚未完全闡明。炎癥可能是前列腺癌的誘因之一，有研究表明前列腺炎與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定的關(guān)系，肥胖等代謝因素也可能影響前列腺癌，但具體機(jī)制仍不清楚。

“一方面，遺傳易感性可能源于遺傳學(xué)突變。另一方面，DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因BRCAI/2、CHEK2、PALB2、BRIP1、NBS1等胚系突變也與前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與單核苷酸多態(tài)性(SNP)有關(guān)。通過(guò)前列腺癌全基因組關(guān)聯(lián)分析，已發(fā)現(xiàn)77個(gè)SNP與前列腺癌相關(guān)。”江偉凡指出。

此外，江偉凡還表示，目前已經(jīng)被確認(rèn)的前列腺癌內(nèi)源性因素除了種族和年齡外，還包括遺傳因素的家族史。有前列腺癌家族史的患者，其確診前列腺癌的年齡比無(wú)家族史患者確診年齡會(huì)早6～7年。在外源危險(xiǎn)因素中，雄激素及雌激素等水平紊亂與前列腺癌的發(fā)病密切相關(guān)，雄激素暴露程度與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。前列腺癌的其他危險(xiǎn)因素還包括飲食習(xí)慣，例如高動(dòng)物脂肪飲食可增加前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，維生素E、硒、木脂素、異黃酮的攝入不足也是前列腺癌的危險(xiǎn)因素。

據(jù)此，江偉凡提醒稱，具有以下三種特征高危人群應(yīng)定期做PSA檢查和直腸指檢：（1）年齡50歲的男性；（2）年齡45歲且具有前列腺癌家族史的男性；3）年齡40歲且基線PSA 1g／L的男性。

據(jù)中山一院微信公眾號(hào)介紹，目前前列腺癌治療方式主要分為以下幾種：一是內(nèi)分泌治療。適合無(wú)法耐受手術(shù)或放療的病人，一些中晚期的病人通過(guò)輔助的內(nèi)分泌治療可以重新獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)。

二是化療。應(yīng)用藥物為多西他賽，可應(yīng)用于各個(gè)時(shí)期的病人，可聯(lián)合內(nèi)分泌治療，也是雄激素耐受后的主要療法，安全性非常高。

三是放療。與手術(shù)有相似療效，需持續(xù)兩個(gè)月到半年，可帶來(lái)放射性腸炎和放射性膀胱炎，不少病人無(wú)法耐受。放療在歐美是主要療法，在我國(guó)一般用作輔助治療。

四是手術(shù)。是前列腺癌的首選療法，現(xiàn)在主流術(shù)式為達(dá)芬奇機(jī)器人輔助系統(tǒng)手術(shù)，可進(jìn)一步減少創(chuàng)傷和出血量，大部分病人無(wú)需輸血。通過(guò)根治性手術(shù)，早期病人可實(shí)現(xiàn)痊愈，T2以內(nèi)的10年生存率也可達(dá)到90%。

目前，前列腺癌強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，泌尿科、放療科、腫瘤科、病理科、放射影像科等學(xué)科的醫(yī)生和專家組建多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，根據(jù)患者病情制定綜合的個(gè)性化治療方案。

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我國(guó)AR抑制劑市場(chǎng)空間廣闊，多家知名藥企已入局

從藥物治療的角度分析，西南證券在研報(bào)中指出，目前國(guó)內(nèi)前列腺癌藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)與國(guó)際存在較大差異，國(guó)外主要用藥以恩扎盧胺為代表的第二代AR（雄激素受體）拮抗劑，而國(guó)內(nèi)的主流用藥仍以ADT（雄激素剝奪）治療和放化療為主，第二代AR拮抗劑因進(jìn)入國(guó)內(nèi)時(shí)間較短、價(jià)格較高等原因，市場(chǎng)份額相對(duì)較低。

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)，2021年美國(guó)前列腺癌藥物市場(chǎng)中，AR拮抗劑中恩扎盧胺占比高達(dá)38%，阿帕他胺和達(dá)洛魯胺占比分別為16.7%和4.5%，ADT療法藥物僅有亮丙瑞林仍有較大的市占率（20.6%），阿比特龍占比10%。而中國(guó)前列腺癌藥物市場(chǎng)中，ADT療法藥物市場(chǎng)份額最大，亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林分別占比28.6%、22.4%和9.9%，化療藥物多西他賽仍占比18.4%，阿比特龍占比9.6%，第一代AR抑制劑比卡魯胺占比9.6%。

據(jù)悉，截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的治療前列腺癌的AR抑制劑有7款，分別為第一代AR抑制劑氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺和第二代AR抑制劑恩扎盧胺、阿帕他胺、達(dá)洛魯胺和瑞維魯胺，其中瑞維魯胺（恒瑞醫(yī)藥原研）為唯一一款國(guó)產(chǎn)原研藥物。

一項(xiàng)發(fā)表在《現(xiàn)代泌尿外科雜志》上的研究指出，目前，以阿帕他胺為代表的新型AR靶向藥物逐漸成為臨床治療前列腺癌的熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)抗雄藥物相比，阿帕他胺與AR結(jié)合的親和力較比卡魯胺高7～10倍，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

在新型內(nèi)分泌治療藥物中阿帕他胺同樣存在優(yōu)勢(shì)。與治療劑量的恩扎盧胺相比，阿帕他胺的穩(wěn)態(tài)血漿濃度和大腦藥物水平均較低，癲癇發(fā)作的不良事件較少，安全性更強(qiáng)。達(dá)洛魯胺的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)較阿帕他胺差，其適宜口服劑量為每日1200 mg，是阿帕他胺的5倍。并且與阿比特龍相比，阿帕他胺使用時(shí)無(wú)需與類固醇類激素共同給藥，減少了激素引起的潛在副作用。

在藥物可及性方面，包括注射用醋酸地加瑞克、阿帕他胺、達(dá)洛魯胺、PARP抑制劑奧拉帕利在內(nèi)的多款前列腺癌藥物及新適應(yīng)癥已納入醫(yī)保藥品目錄。以阿帕他胺為例，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，阿帕他胺在進(jìn)入醫(yī)保目錄后銷售額持續(xù)高漲，在中國(guó)三大終端六大市場(chǎng)同比大漲503.99%。2022年在公立醫(yī)院終端（城市公立醫(yī)院+縣級(jí)公立醫(yī)院）的銷售額接近4億元，而在零售藥店終端（城市實(shí)體藥店+網(wǎng)上藥店）的銷售額也超過(guò)9000萬(wàn)元。

據(jù)共研產(chǎn)業(yè)咨詢的預(yù)計(jì)，近年來(lái)我國(guó)AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)，我國(guó)前列腺癌AR抑制劑市場(chǎng)規(guī)模從2015年的5億元增長(zhǎng)到2019年的9億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為13.6%，預(yù)計(jì)2024年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到72億元，2030年將達(dá)到239億元，未來(lái)發(fā)展前景廣闊。越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企也被吸引入局，除恒瑞醫(yī)藥外，海創(chuàng)藥業(yè)的氘恩扎魯胺NDA已獲受理，另一款A(yù)R PROTAC藥物HP518也已開(kāi)展海外臨床，此外，海思科、正大天晴等藥企也有布局，但多處于臨床早期階段。

值得注意的是，在國(guó)產(chǎn)AR抑制劑中，此前最為知名的藥物反而要數(shù)在疫情期間“大放異彩”的普克魯胺（開(kāi)拓藥業(yè)原研）。普克魯胺的設(shè)計(jì)初衷是治療前列腺癌和乳腺癌，但由于其在這兩項(xiàng)疾病領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)并不出眾，開(kāi)拓藥業(yè)的研發(fā)人員就試著“另辟蹊徑”進(jìn)軍當(dāng)時(shí)火熱的新冠特效藥賽道。

在新冠適應(yīng)癥上，普克魯胺雖然曾階段性地取得了一些成果，甚至一度被認(rèn)為是有希望最先獲批的新冠特效藥，但或許是由于后續(xù)臨床表現(xiàn)不佳，開(kāi)拓藥業(yè)此后再未公布普克魯胺治療新冠的進(jìn)展。而在前列腺癌適應(yīng)癥上，普克魯胺同樣進(jìn)展不順，今年3月28日，開(kāi)拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅱ期研究結(jié)果，其主要終點(diǎn)總生存期（OS）未達(dá)到顯著性差異。

（通訊員 舒羿對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)）

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