每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 楊夏    

■相關(guān)公司：兆科眼科（HK06622，股價2.68港元，市值14.52億港元）

■核心競爭力：阿托品滴眼液正處于III期臨床；全面眼科藥物管線；具商業(yè)規(guī)模的先進生產(chǎn)設施；與國內(nèi)外制藥公司攜手合作。

■所屬概念：醫(yī)藥生物；眼科藥物

2021年4月29日，兆科眼科趕上了港股18A（香港交易所新《上市規(guī)則》的“主板上市規(guī)則”第十八A章）的末班車，成功掛牌上市。兆科眼科是一家資本市場上的新兵，但其創(chuàng)始人、董事會主席李小羿卻是一名醫(yī)藥行業(yè)的老將。

早在1994年，李小羿就一手創(chuàng)辦了李氏大藥廠，2017年，李小羿將眼科管線從李氏大藥廠中分拆出來，成立了兆科眼科，正式投身到眼科藥物的開拓中去。眼下，兆科眼科用于治療干眼癥的環(huán)孢素A眼凝膠正在申報上市，用于延緩青少年近視進程的阿托品滴眼液正處于III期臨床——兆科眼科正處于收獲期來臨前夜。

李小羿說，眼科藥物是一個長期被忽視的領(lǐng)域，“因為盤子小，資本也不關(guān)注”。但眼科藥物需求卻十分龐大，不僅數(shù)量巨大，對新藥、好藥的需求也尤為迫切。

根據(jù)世衛(wèi)組織2020年發(fā)布的《世界視力報告》，全球至少有22億人患有視力損傷或盲癥。其中至少10億人的視力損傷問題本可預防或尚待解決。我國近視、干眼癥等多個眼部疾病也因發(fā)病率高被“點名”。

但與眼部疾病高發(fā)病率相對應的，是我國眼科制藥的市場空間大約只占整個眼科賽道的10%，處于較低位置。核心原因還是研發(fā)難度大、臨床試驗導致等待周期長、藥品獲批上市后依然有較高淘汰率等。

李小羿說，包括眼藥行業(yè)在內(nèi)，整個生物醫(yī)藥行業(yè)正處于鐘擺效應的過程中，在經(jīng)歷過熱與過冷后逐步回歸中間地帶。“這其實就是大浪淘沙之后回歸理性，對于一些真正去做研發(fā)創(chuàng)新的企業(yè)，這是好事”。

圖片來源：兆科眼科官網(wǎng)

阿托品滴眼液進入加時賽：“最重要的是先拿到入場券”

眼科藥物領(lǐng)域一場最接近公開透明的比賽，應該是阿托品滴眼液的競速賽。

這種M膽堿受體抑制劑藥物早在2005年前后就在新加坡、中國香港等地開展用于延緩青少年近視發(fā)展的研究，但在中國內(nèi)地，尚無正式獲批的阿托品。此前，一些企業(yè)利用政策“擦邊球”在互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院銷售阿托品院內(nèi)制劑，但在今年被叫停網(wǎng)售。在這種背景下，誰能率先成為青少年近視防控領(lǐng)域的“正規(guī)軍”，成為眾多企業(yè)夢寐所求之事。

聚焦到賽道上，競爭更加激烈。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，本土藥企中，興齊眼藥、歐康維視、兆科眼科、恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)將阿托品滴眼液的臨床試驗推動到了III期階段。其中，興齊眼藥和兆科眼科的III期臨床試驗顯示受試者已經(jīng)招募完成，正在進行中。

不出意外，頭名也將在這兩家企業(yè)中誕生。今年9月，興齊眼藥方面在與投資者交流時表示，2年期的III期臨床試驗已經(jīng)完成試驗招募，處于隨訪階段。

兆科眼科則屬于“另辟蹊徑”。2020年，兆科眼科與美國Nevakar簽訂協(xié)議，引入后者開發(fā)的低濃度硫酸阿托品在大中華區(qū)、韓國等地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2021年9月，兆科眼科NVK002為期兩年的III期臨床試驗（針對近視加深的兒童阿托品研究，又稱“中國CHAMP”研究）及為期一年的第III期橋接臨床試驗（小型CHAMP），獲國家藥監(jiān)局批準。

圖片來源：兆科眼科半年報

今年8月，兆科眼科宣布兩項實驗均提前數(shù)月完成患者入組，使兆科眼科在阿托品滴眼液的研發(fā)者中占據(jù)領(lǐng)先位置。

如今阿托品滴眼液的競速賽進入加時階段，但研發(fā)企業(yè)絲毫不敢放下懸著的心。在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者專訪時，李小羿坦言，“眼下最重要的，就是拿到阿托品滴眼液的入場券”。

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》提出了“獨占期”概念，即對首個批準上市的兒童專用新品種、劑型和規(guī)格，以及增加兒童適應癥或用法用量的，將給予最長不超過12個月的市場獨占期，期間內(nèi)不再批準相同品種上市。

這意味著，誰能搶到第一名，誰就擁有最長不超過一年的市場獨占期。這一誘惑顯然是巨大的，但撞線并非易事。記者了解到，阿托品遲遲未在中國內(nèi)地獲批，有其特殊原因。

全國防盲技術(shù)指導組組長、首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心主任王寧利，同時也是兆科眼科NVK002第III期臨床試驗牽頭研究者。王寧利在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，在西方國家，近視并不是一個亟待解決的臨床需求，因此未在該類藥物上投注太多資源精力。但亞洲青少年近視高發(fā)，尤以我們國家的青少年近視率畸高且還在持續(xù)增長，所以我們需要在歐美藥物成熟市場之前去批準阿托品滴眼液上市，“第一口吃螃蟹”注定要更慎重。

王寧利繼續(xù)說明，兒童青少年用藥是一個尤為嚴肅的問題，我國針對阿托品滴眼液的臨床試驗設計期限是3年，臨床試驗可以觀察到3年內(nèi)的安全性和有效性，但該藥物是一個長期使用的藥品，當大范圍、長時期應用后，藥品的安全性和有效性如何？這是需要觀察的。

“阿托品滴眼液要獲批，我們不僅需要藥物注冊試驗的數(shù)據(jù)和結(jié)果，也需要上市后更長的觀察期”，王寧利說。

可以看到，無論是藥監(jiān)機構(gòu)，還是業(yè)內(nèi)頂尖專家，對阿托品都持謹慎觀察態(tài)度。阿托品滴眼液想要拿到批文，還要繼續(xù)等待。而對于研發(fā)企業(yè)而言，上市“分秒必爭”。李小羿在采訪中感嘆，“只要阿托品滴眼液上市，無論上市后需要多長的觀察期都愿意”。

對于兆科眼科來說，還有另一個選擇。即阿托品的海外合作伙伴正在海外進行III期臨床，一旦在海外率先獲批，再反向引進到國內(nèi)申請注冊，也不失為一種方法，“這條路說不定會更快”，王寧利說。

眼科賽道不懼“內(nèi)卷”？ 眼科藥物供應和需求之間還存在巨大錯配

比起在阿托品身上的急迫，在干眼癥藥物環(huán)孢素A眼凝膠上，兆科眼科可以暫時松一口氣。

今年6月，兆科眼科宣布環(huán)孢素A眼凝膠的新藥申請獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心受理。環(huán)孢素A眼凝膠進入上市倒計時階段，該藥物還將成為兆科眼科首款商業(yè)化的自主開發(fā)創(chuàng)新藥。

干眼癥的用藥需求不遜于近視防控。弗若斯特沙利文報告顯示，預計國內(nèi)中重度干眼病藥物市場將由2024年的3億美元增加至2030年的16億美元，復合增長率為34.1%。作為干眼癥的“明星”藥物，艾爾建公司的Restasis年銷售額曾突破10億美元。

公司創(chuàng)新藥一覽。圖片來源：兆科眼科官網(wǎng)

國內(nèi)，也已有Restasis的首仿藥上市并納入醫(yī)保。

李小羿認為，對比市面上的環(huán)孢素產(chǎn)品，兆科眼科的環(huán)孢素A眼凝膠具有差異化優(yōu)勢。其凝膠劑型起效更快，且具有每天只需給藥一次的優(yōu)點，依從性更佳。

更多競爭者也瞄準了干眼癥市場。今年3月29日，恒瑞醫(yī)藥宣布SHR8028滴眼液新增一項III期臨床試驗申請獲得NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）批準。SHR8028是一款恒瑞醫(yī)藥于2019年引入的干眼癥藥物。與此同時，更多仿制藥也被推向市場。

這帶來了一個隱憂，眼前節(jié)疾病包括三大適應癥——近視、干眼癥和老花眼，競爭已如火如荼，眼藥研發(fā)企業(yè)如何避免陷入“內(nèi)卷”困境？

對此，李小羿對記者表示，中國的眼科藥物供應和需求之間還存在巨大的錯配。他說，“以干眼癥藥物為例，國內(nèi)有藥物上市之前，干眼癥患者只能使用人工淚液緩解。從市場數(shù)據(jù)來看，人工淚液的市場規(guī)模一度非常龐大，當環(huán)孢素藥物上市之后迅速進入醫(yī)保，都說明了干眼癥還有巨大的未滿足的臨床需求。因此不管是幾個藥物也好，市場需求擺在那里，不僅有規(guī)模還有緊迫性”。

王寧利也認為，雖然阿托品滴眼液已經(jīng)有五六個藥物在排隊，“扎堆”現(xiàn)象肯定存在，但同時也要看到近視等疾病已經(jīng)上升到公共衛(wèi)生問題，中國總?cè)巳旱慕暬疾÷食^50%，約7億人口的規(guī)模。因此市場是巨大的，眼科企業(yè)應該不懼怕“內(nèi)卷”。

市場雖然廣闊，但同其他新藥研發(fā)的思路一樣，眼藥也要做出差異化。王寧利就提到，以阿托品滴眼液為例，其一早期研究論文早已發(fā)表，其二不同濃度并不能作為專利。因此，只能從減輕副作用、舒適度、劑型和生產(chǎn)工藝等方面做出差異化。據(jù)了解，兆科眼科的阿托品滴眼液可解決低濃度阿托品的不穩(wěn)定性，且不含防腐劑，預計保存期超過24個月，在副作用、便利性等層面有創(chuàng)新改良。

而在現(xiàn)有藥物方面，我國的眼藥研發(fā)企業(yè)也大有可為。

另一眼科藥物代表企業(yè)就曾在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，眼底藥物通常所需的眼底注射方式無論對于患者還是醫(yī)療機構(gòu)來說，都是較大的醫(yī)療負擔，對于患者的依從性、安全性等都帶來了考驗。

李小羿也提到了這一點，之所以眼底藥物在國內(nèi)的整體滲透率很低，是因為現(xiàn)有藥物帶來的巨大治療負擔。“怎么去解決這個問題，怎么創(chuàng)新和突破，是國內(nèi)的眼藥企業(yè)需要去做深的”。

據(jù)李小羿介紹，近年來眼科領(lǐng)域很多重要突破集中在基因治療上，他相信這種創(chuàng)新療法還將在未來十年大展身手。“一方面，許多遺傳性的眼科疾病與感光細胞有關(guān)，基因療法能夠?qū)⒔】档幕蛞氲窖鄣?，從而直接對疾病進行治療。另一方面，眼睛周圍環(huán)境相對封閉，不大會對外來物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應，這種‘免疫豁免’尤其利于基因治療”。

今年，王寧利還曾公開提到，“目前現(xiàn)行的《國家基本藥物目錄（2018年版）》中的許多藥品已經(jīng)不能適應當前眼部疾病狀況和滿足臨床診療需求，建議調(diào)整目錄，納入更多更適應中國眼科疾病變化需求、療效更好、臨床價值更高的眼科用藥并適當調(diào)出目錄內(nèi)已經(jīng)停產(chǎn)及臨床使用較少、副作用較大的眼科老藥”。

總體言之，國內(nèi)眼藥的需求龐大，對新藥、好藥的需求更加旺盛，國內(nèi)研發(fā)企業(yè)如何跟進滿足當前臨床需求，是眼藥企業(yè)的機遇之所在。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-300285662

現(xiàn)在才是眼科藥物黃金時期：“最重要的任務首先是生存、是現(xiàn)金流”

2017年，年近六旬的李小羿將眼科管線從李氏大藥廠中分拆出來，成立了專門從事眼科藥物開發(fā)的子公司——兆科眼科。真正投身眼科藥物研發(fā)五年，李小羿說，現(xiàn)在才是眼科藥物的“黃金時期”。

“過去眼科藥物不太受重視，傳統(tǒng)藥企認為這個領(lǐng)域太小，過去近視靠激光手術(shù)就解決了，沒有人想到要用藥防控。盤子小的時候，資本也覺得沒有吸引力”，李小羿表示。

長期的忽視或者說重視不足，讓國內(nèi)的眼藥研發(fā)還有相當長一段路要走。眼下，國內(nèi)眼科用藥仍以跨國企業(yè)主導，專注眼科的創(chuàng)新藥企數(shù)量仍少；以基因治療為代表的創(chuàng)新療法在眼科領(lǐng)域已研發(fā)火熱，中國眼科創(chuàng)新療法布局仍少，研發(fā)前景也面臨多重挑戰(zhàn)。

根據(jù)動脈網(wǎng)《2022眼科行業(yè)研究報告》的數(shù)據(jù)，國內(nèi)重點省、市公立醫(yī)院眼科用藥中，進口藥物占比超過了50%。眼科用藥市場的前4名分別是占比25.35%的瑞士諾華、占比14.24%的日本參天、占比6.32%的德國URSAPHARM、占比4.71%的沈陽興齊眼藥（SZ300573，股價87.28元，市值76.89億元）。國產(chǎn)眼科企業(yè)只占一席。

追趕離不開持續(xù)不斷的動力，動力除了來自外部資本，更重要的得靠自己。今年以來，多家新藥企業(yè)“一邊研發(fā)、一邊受傷”，面對退潮的資本和捉襟見肘的經(jīng)濟實力，有人選擇停掉還遙遙無期的在研項目，有人收緊開支裹緊棉衣過冬。

在醫(yī)藥行業(yè)和資本市場都摸爬滾打多年的李小羿坦言已經(jīng)見慣了這種潮起潮退。“來得快的東西注定去得也快。醫(yī)藥行業(yè)從來不是一個短平快的行業(yè)，這個行業(yè)有高有低、有循環(huán)。‘路遙才知馬力’，很難在短時間內(nèi)看出這是不是一匹好馬”。

李小羿坦言，上市企業(yè)的優(yōu)勢是可以被資本看到，但資本的支持不會沒完沒了。且不同市場的資本視角是不同的，如美國資本市場會看到一個好的臨床數(shù)據(jù)或完成不同臨床試驗的節(jié)點，給予獎勵。但國內(nèi)來說，更重要的是看到成果，看這個產(chǎn)品賣得怎么樣。

“對一個企業(yè)來說，最重要的任務首先是生存，是盡快有現(xiàn)金流。所以我們一定要有產(chǎn)品可以盡快讓大家看到，這樣才能給自己爭取時間。而做純粹的新藥需要更多時間、更多耐心，更多的是企業(yè)要保證自己經(jīng)得起一些失敗”。

兆科眼科的財務數(shù)據(jù)顯示，自去年4月上市后，憑借IPO募集資金，目前公司擁有超過20億元現(xiàn)金儲備支持未來2-3年的產(chǎn)品研發(fā)。今年上半年，公司研發(fā)支出為1.01億元。公司預計，除多個項目進入III期臨床需要增加研發(fā)投入外，2022年還將增加銷售和營銷支出，來支持產(chǎn)品商業(yè)化的落地。

圖片來源：兆科眼科半年報

還沒有產(chǎn)品上市的兆科眼藥也在等待產(chǎn)品商業(yè)化“回血”，給自己更多嘗試的底氣。李小羿表示，兆科眼科希望盡快通過自己的商業(yè)化實現(xiàn)自身造血循環(huán)，讓公司可以自己運轉(zhuǎn)下去。

“很多事情都是鐘擺效應，最后停留在中間位置。這其實就是大浪淘沙之后回歸理性，對于一些真正去做研發(fā)創(chuàng)新的企業(yè)，這是好事。估值瘋狂的時候，一家公司融到很多錢的壓力也很大，原本應該做得更扎實的東西去求速度，并不是好事”。

李小羿最后說，“鐘擺反復的過程中，大家應該更清楚地認識到醫(yī)藥行業(yè)的特性，這樣行業(yè)才能健康發(fā)展。如果外界對我們抱有不現(xiàn)實的期望，那么很快就會失望，行業(yè)也失去了支持，這實際上是一個惡性循環(huán)”。

記者|陳星

編輯|楊夏

視覺|鄒利

排版|楊夏