每經(jīng)記者 許立波  林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

今日（2月11日）一早，信達(dá)生物發(fā)布公告披露自家PD-1藥物出海受挫。

幾小時(shí)前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）剛以14：1的投票結(jié)果要求信達(dá)生物補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)，以消除目前產(chǎn)品“臨床試驗(yàn)無國(guó)際多中心臨床研究、無頭對(duì)頭試驗(yàn)”兩大不足。

公告顯示，根據(jù)委員會(huì)投票建議，信迪利單抗需要證明在美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐中的適用性，但提示“ODAC投票意見不具有對(duì)FDA決策的約束力”。此前，公司公布的FDA作出決議的目標(biāo)日期是今年3月。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理發(fā)現(xiàn)，目前，君實(shí)生物（688180，SH）、百濟(jì)神州（06160，HK）、康方生物（09926，HK）等國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)也已向FDA遞交上市申請(qǐng)，雖然均基于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)向FDA提出上市申請(qǐng)，但對(duì)照組分別為化療、安慰劑等。在美國(guó)對(duì)PD-1單抗審批收緊的背景下，頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)的缺失仍可能成為出海阻礙。 

建議繼續(xù)做頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)

信迪利單抗是一款創(chuàng)新PD-1抑制劑，由信達(dá)生物與禮來共同開發(fā)和商業(yè)化。

信達(dá)生物的公告顯示，該藥物此次在美國(guó)申報(bào)上市的適應(yīng)癥為信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（“nsqNSCLC”）一線治療，主要基于在中國(guó)開展的ORIENT-11臨床三期試驗(yàn)資料。

據(jù)悉，ODAC就已上市和臨床中的腫瘤藥品，為FDA提供獨(dú)立的專業(yè)性意見。FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對(duì)FDA決策的約束力。

因此，作為首次直面ODAC、闖關(guān)FDA的國(guó)產(chǎn)PD-1腫瘤藥物，信迪利單抗在2月10日晚間面對(duì)的ODAC審評(píng)會(huì)議結(jié)果備受業(yè)界和投資者關(guān)注。

然而事與愿違，最終ODAC會(huì)議以14：1的投票結(jié)果要求信達(dá)生物補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)，這也意味著信迪利單抗在美國(guó)的上市申請(qǐng)暫時(shí)遇挫。

據(jù)了解，ODAC提出異議的主要原因則是，信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國(guó)進(jìn)行而非國(guó)際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗(yàn)人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗(yàn)以無進(jìn)展生存期（PFS）為臨床終點(diǎn)，F(xiàn)DA則認(rèn)為應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD-1療法作為對(duì)照組進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。

值得注意的是，盡管信達(dá)生物認(rèn)為“ORIENT-11是一項(xiàng)高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)、由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床研究者參與的符合全球認(rèn)證GCP要求的中國(guó)臨床試驗(yàn)”，“展示了信迪利單抗良好的風(fēng)險(xiǎn)獲益關(guān)系”，并且FDA也沒有對(duì)信迪利單抗的安全性和有效性提出質(zhì)疑，但此次遇挫仍反映出全球多中心臨床試驗(yàn)的重要性，以及FDA對(duì)于藥物在美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐中適用性的關(guān)注。

事實(shí)上，由于美國(guó)FDA腫瘤卓越中心主任Pazdur在近日發(fā)表文章，再次強(qiáng)調(diào)了利用單一國(guó)家臨床數(shù)據(jù)的上市申請(qǐng)存在問題的觀點(diǎn)，透露出美國(guó)對(duì)PD-1單抗審批收緊的信號(hào)，業(yè)界對(duì)信達(dá)生物PD-1藥物闖關(guān)的挫折早有預(yù)測(cè)。

對(duì)于這一結(jié)果，信達(dá)生物制藥集團(tuán)總裁劉勇軍博士表示，“雖然對(duì)于這次ODAC投票結(jié)果感到遺憾，我們將與禮來共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請(qǐng)的相關(guān)審評(píng)工作”。禮來則在官網(wǎng)上就此次ODAC會(huì)議發(fā)表了聲明，同樣對(duì)這一結(jié)果表示遺憾，但“感謝有這個(gè)機(jī)會(huì)能公開充分地討論信迪利單抗的注冊(cè)申請(qǐng)，以及針對(duì)單一國(guó)家臨床研究的監(jiān)管尺度的廣泛討論”。 

出海廠商將普遍面臨壓力

盡管最終折戟ODAC，但據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理，除信達(dá)生物外，君實(shí)生物、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥等國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)也已向FDA遞交上市申請(qǐng)，國(guó)產(chǎn)PD-1闖關(guān)FDA之路仍在繼續(xù)。

其中，君實(shí)生物是國(guó)內(nèi)首家向FDA提交PD-1上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企，于2021年3月向FDA滾動(dòng)提交了PD-1用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（npc）的上市申請(qǐng)。

在君實(shí)生物今年1月的投資者關(guān)系活動(dòng)上，公司表示針對(duì)特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療，以及單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項(xiàng)適應(yīng)癥，F(xiàn)DA的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）審評(píng)正在如期進(jìn)行，擬定的處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）目標(biāo)審評(píng)日期為今年4月。

君實(shí)生物此前披露，上述BLA主要基于兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)結(jié)果，分別是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、II期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心的III期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究。

百濟(jì)神州則是全球化較徹底的一家。根據(jù)內(nèi)部人士提供給記者的資料，其PD-1抗體替雷利珠單抗從進(jìn)入臨床階段之初即采取全球化開發(fā)策略，目前共有11項(xiàng)全球關(guān)鍵性臨床研究正在展開。

而基于一項(xiàng)全球III期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，對(duì)比研究者選擇的化療，用于晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者二線治療的有效性和安全性，公司已向美國(guó)FDA遞交新藥上市申請(qǐng)。

此外，恒瑞醫(yī)藥的PD-1卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥沖擊FDA同樣基于國(guó)際多中心Ⅲ期研究。值得一提的是，這也是公司首個(gè)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究?；诖搜芯?，卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥于2021年4月獲得FDA孤兒藥資格，F(xiàn)DA的BLA/NDA（新藥申請(qǐng)）遞交前的準(zhǔn)備工作也已經(jīng)啟動(dòng)。

總的來看，上述幾家國(guó)產(chǎn)PD-1廠商均基于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)向FDA提出上市申請(qǐng)，全球化成色較信達(dá)生物更高，但其對(duì)照組分別為化療、安慰劑等，鮮少以“已批準(zhǔn)的PD-1療法作為對(duì)照組進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)”。在美國(guó)對(duì)PD-1單抗審批收緊的背景下，這些問題可能成為出海阻礙。

對(duì)于信達(dá)生物此次遇挫，有投資界人士表示，不僅對(duì)國(guó)產(chǎn)PD-1，對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物的出海均構(gòu)成損傷，比起業(yè)界認(rèn)為的“利空出盡”，更像是“利空實(shí)錘”。此前，全球多中心臨床試驗(yàn)和頭對(duì)頭試驗(yàn)一直都是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海的審批標(biāo)準(zhǔn)，但是大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企的臨床試驗(yàn)質(zhì)量和資本實(shí)力都無法支撐兩項(xiàng)條件，所以導(dǎo)致出海失敗。

“在現(xiàn)在這種市場(chǎng)環(huán)境下，（影響）比較不好。”該人士說。

此外，目前在美國(guó)市場(chǎng)獲批上市的PD-1產(chǎn)品已有多款，其中還包括K藥和O藥等重磅產(chǎn)品。這意味著，國(guó)產(chǎn)PD-1出海的適應(yīng)癥，以及產(chǎn)品獲批后合作方的銷售能力都尤為重要。是扎進(jìn)紅海市場(chǎng)掙扎，還是差異化另辟蹊徑，將是上市速度之外，決定國(guó)產(chǎn)PD-1出海成敗的看點(diǎn)。

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