每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)實(shí)習(xí)記者 許立波  林姿辰    每經(jīng)編輯 宋思艱    

到了審批期的最后一個月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）還是決定對這個全球首款延緩阿爾茨海默癥進(jìn)程的新藥放行。

當(dāng)?shù)貢r間6月7日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)渤健/衛(wèi)材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體Aduhelm（Aducanumab）用于治療早期阿爾茨海默癥（AD）患者的生物制品許可（BLA）申請，這是繼2003年后FDA批準(zhǔn)的首款阿爾茨海默藥。

消息傳出后，渤健股價一度暴漲近60%，國內(nèi)資本市場也躍躍欲試，綠谷制藥等多家布局阿爾茨海默病的國內(nèi)企業(yè)備受市場關(guān)注。

不過，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，與資本市場的熱情不同，業(yè)界對這款藥的態(tài)度“冰火兩重天”。回望此前國內(nèi)獲批的阿爾茲海默藥，也難逃被質(zhì)疑的命運(yùn)。

靶向Aβ藥加速審批，臨床效益仍需驗證

本次Aducanumab獲批之所以引爆輿論，或許主要因為兩個因素，一個是阿爾茨海默癥本身的熱度，另一個是其一波三折的上市之路。

阿爾茨海默?。ˋD）又稱老年癡呆癥，是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，目前全球約有3500萬至5000萬阿爾茨海默癥患者，并且每年預(yù)計將有1000萬新增患者。有機(jī)構(gòu)預(yù)測，到2050年，全球阿爾茨海默癥患者數(shù)量將達(dá)到1.5億。

盡管患者數(shù)量連年增長，但AD的病理機(jī)制尚未明確，為相關(guān)藥物的研發(fā)工作造成不小困難。不過，目前較為主流的Aβ理論認(rèn)為，β淀粉樣蛋白在細(xì)胞間沉聚成斑塊是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的主要原因。

而此次渤健研發(fā)的Aducanumab正是一種高親和力、靶向-Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。

或許是看好Aβ理論，渤健在2007年就從Neurimmune公司獲得了aducanumab的研發(fā)和全球營銷授權(quán)。2015年，在Aducanumab進(jìn)行了一項評估安全性的小型早期試驗后不久，F(xiàn)DA就允許渤健跳過第2階段試驗，直接進(jìn)行兩項第3階段試驗，每個試驗約有1640名患者參與。隨后，日本衛(wèi)材藥業(yè)加入研發(fā)。

然而，這一“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”卻失敗了。2019年3月，一家獨(dú)立的數(shù)據(jù)檢測委員會認(rèn)為Aducanumab對阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病引起的認(rèn)知功能損傷沒有改善作用，很可能無法達(dá)到主要療效終點(diǎn)，兩項三期臨床隨之夭折。

但是，對于潛在明星單品，渤健卻沒有放棄。2019年10月，渤健向FDA提交了318位完成78周試驗的受試者的數(shù)據(jù)分析，并再次申請新藥審批。盡管數(shù)據(jù)的兩組結(jié)果在業(yè)界存在爭議，但最終在2021年6月7日踩線獲批。

記者注意到，F(xiàn)DA對于業(yè)界的爭議并非充耳不聞。今年1月，F(xiàn)DA曾要求渤健提供進(jìn)一步的臨床試驗的數(shù)據(jù)和分析等補(bǔ)充資料，并將該藥的最終審批時間推遲至6月。不過，渤健公司并未透露后續(xù)補(bǔ)充材料的具體細(xì)節(jié)，并且在審批后期踩線上市。但是，這一加速獲批批準(zhǔn)卻是附條件的：FDA要求渤健進(jìn)行新的隨機(jī)對照臨床試驗以驗證臨床效益。如果該試驗未能驗證臨床效益，F(xiàn)DA可能會啟動程序，撤銷對該藥物的批準(zhǔn)。

如今，Aducanumab雖然已坐上上市交椅，但仍有達(dá)摩克利斯之劍懸頂，這款新藥同時也給臨床提出了挑戰(zhàn)，在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師王剛表示：“具備臨床使用指征的患者必須是通過PET-CT/MRI核素標(biāo)記顯像確認(rèn)的Aβ沉積的AD患者，而目前國內(nèi)即使是三甲醫(yī)院也并非都具備這一診斷條件。”

患者家庭翹首以盼，有醫(yī)生卻稱不會開出處方

在Aducanumab獲批之前，市面上已經(jīng)有許多減少淀粉樣蛋白的藥物試驗，但它們都未能減緩癥狀。正是這些失敗經(jīng)歷使Aβ理論的可靠性越來越遭到業(yè)界質(zhì)疑，而此次Aducanumab的數(shù)據(jù)漏洞，更讓業(yè)界對其有效性持懷疑態(tài)度。

以2019年渤健提供給FDA的補(bǔ)充數(shù)據(jù)為例，其在受試者數(shù)量和試驗時間上均與之前兩次三期試驗有較大差距，且實(shí)驗結(jié)果自相矛盾：一組試驗表明，使用最高劑量使患者認(rèn)知能力下降速度降低了22%，使用低劑量患者在臨床表現(xiàn)上與對照組沒有太大差別；而另一組試驗中，和服用安慰劑的患者們相比，使用不同劑量的Aducanumab治療并未帶來益處。

值得一提的是，哪怕是各約有1640名患者參與的兩項三期試驗，也因為跳過了二期試驗而缺乏連續(xù)性數(shù)據(jù)。

所以，盡管2020年11月FDA發(fā)表了一份與渤健的聯(lián)合調(diào)查，并表明機(jī)構(gòu)內(nèi)大多數(shù)審查員認(rèn)為材料令人信服，但由11名醫(yī)學(xué)專家組成的外部顧問委員會仍對此持反對態(tài)度，認(rèn)為僅憑一項成功的試驗難以證明藥物的有效性。

而賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)倫理和衛(wèi)生政策以及神經(jīng)學(xué)教授Jason Karlawish在該藥獲批之前也曾發(fā)表文章質(zhì)疑該藥的有效性，甚至直接表示“就算FDA批了，我也不會開處方”。

其實(shí)，從數(shù)據(jù)上看，漏洞百出的Aducanumab，其對患者也有潛在的傷害：渤健的公開數(shù)據(jù)顯示，大約40%的受試者在注射高劑量Aducanumab后出現(xiàn)腦腫脹或出血的情況。也有一些患者會出現(xiàn)意識模糊、定向障礙和跌倒的情況。在試驗中，這個副作用曾勸退高劑量組中6%的受試者。

不過，因為有藥總比沒藥好，當(dāng)Aducanumab作為首款能延緩阿爾茨海默癥進(jìn)程的新藥出現(xiàn)在FDA面前時，它還是贏得了患者的支持。如此看來，在患者的呼聲和新藥的優(yōu)勢下先審批，后補(bǔ)充材料，好像是FDA對規(guī)則和倫理的權(quán)衡之選。對此，上文所述的主任醫(yī)師王剛也向記者強(qiáng)調(diào)，新藥的獲批令人鼓舞，但不能奢望這一免疫治療對所有AD患者都有效，畢竟AD是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，未來需要依賴于精準(zhǔn)診斷的個體化分型，正如其獲批途徑“加速批準(zhǔn)途徑”所界定的范圍：該途徑旨在為存在未滿足需求的嚴(yán)重疾病患者提供更早獲得潛在治療獲益的途徑，以及盡管存在一些不確定性但仍預(yù)期臨床獲益的途徑。

跳出藥物本身的爭議，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師郭起浩認(rèn)為其獲批在AD治療領(lǐng)域具有里程碑意義。“它是針對早期與前驅(qū)期的藥物，和現(xiàn)有藥物針對輕中度AD，是不同的靶人群。將有力地促進(jìn)早期識別早期干預(yù)理念的普及。”從這一角度看，Aducanumab獲批似乎意味著阿爾茨海默癥治療的一步重大跨越。

羅氏、禮來持續(xù)折戟，國內(nèi)藥企陸續(xù)入局

截至目前，除了Aducanumab，美國FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥藥物還有5款，其中除了2003年上市的美金剛是興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑以外，其余4款藥物均為膽堿酯酶（AChE）抑制劑。

但是，這些藥物顯然無法滿足全球千萬量級患者的需求，供給緊俏的背后則蘊(yùn)藏?zé)o限“錢途”。

以Aducanumab為例，根據(jù)渤健官網(wǎng)公布的價格，按照最高劑量（10mg/kg）計算，體重74公斤的患者每年用藥費(fèi)用約為5萬美元。而根據(jù)Evaluate Vantage預(yù)測，Aducanumab在2026年的全球銷售額將達(dá)到48億美元。

記者注意到，盡管阿爾茨海默癥已被公認(rèn)是亟待挖掘的藍(lán)海市場，但由于其發(fā)病機(jī)制未知，強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等全球各大藥企如曾在此處折戟：2012年，強(qiáng)生和輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab在III期臨床因藥效不佳慘遭失??；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物Gantenerumab在大型III期也以失敗告終；2016年底，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿爾茨海默病新藥solanezumab在III期臨床試驗中功虧一簣；2017年2月，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat；2018年1月8日，輝瑞宣布關(guān)閉AD和帕金森新藥研發(fā)，并為此裁員近300人；2019年，羅氏的Crenezumab同樣也胎死于Ⅲ期......

不過，重重失敗在每年百億美元級的待開發(fā)市場面前似乎微不足道，而在國內(nèi)，阿爾茨海默癥也并不缺乏前赴后繼的入局者。

早在2019年，就有中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷制藥研發(fā)的這款輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（藥物名“九期一”）獲有條件批準(zhǔn)。不過，與Aducanumab一樣，GV-971的藥品試驗觀察期長度和作為研究基礎(chǔ)的非主流病因都遭受大眾質(zhì)疑。當(dāng)時，藥監(jiān)局要求藥品在上市后“申請人繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)”。

記者對綠谷制藥工作人員進(jìn)行咨詢，對方表示該項工作正在進(jìn)展中，相關(guān)研究結(jié)果出來會第一時間公布；同時公司九期一國際多中心Ⅲ期臨床試驗申請已相繼獲得美國、加拿大、法國、中國等9個國家和地區(qū)的藥品管理局批準(zhǔn)；國際多中心Ⅲ期臨床研究計劃在2025年全部完成，后續(xù)將開展歐美地區(qū)的新藥注冊工作。

此外，華海藥業(yè)、綠葉制藥等藥企也不甘示弱，都有相應(yīng)的阿爾茨海默藥的研究項目處于研發(fā)階段。其中，比較引人注目的是國內(nèi)醫(yī)療巨頭恒瑞醫(yī)藥（600276，SH）的入局：根據(jù)其3月的公告，公司1類新藥SHR-1707注射液已獲批開展用于阿爾茨海默病治療的臨床試驗。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)